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Krebs: Adenovirus gegen Tumorzellen

Virale Genfähre bringt Krebszellen dazu, Antikörper gegen sich selbst herzustellen

Tumorzellen mit Antikörpern
Eine virale Genfähre bringt Tumorzellen (türkis) dazu, in ihrem Innern Antikörper (Gelb) gegen sich selbst herzustellen. © Plückthun Lab

Trojanisches Pferd: Ein Virus könnte künftig dabei helfen, hartnäckige Tumore zu bekämpfen – indem es den Bauplan für Krebsmittel in die Tumorzellen einschleust. Dadurch beginnen die Krebszellen dann, in ihrem Inneren Antiköper oder Chemotherapeutika zu produzieren und sterben daran. In ersten Versuchen mit an Brustkrebs leidenden Mäusen hat diese Therapie von innen heraus bereits funktioniert.

Adenoviren spielen momentan vor allem bei den Corona-Impfungen eine wichtige Rolle. Denn die Vektor-Impfstoffe von AstraZeneca, Johnson&Johnson oder das russische Vakzin Sputnik V nutzen verschiedene Varianten dieser Erkältungsviren, um die Bauanleitung des viralen Spike-Proteins in unsere Zellen einzuschleusen. Adenoviren werden aber auch als Fähren für verschiedene medizinische Wirkstoffe und Gentherapien getestet.

Adenovirus
Adenoviren sind beliebte Vektoren für Impfstoffe, aber auch für die Gentherapie. © CDC

Adenovirus macht Krebszellen zu Antikörperfabriken

Jetzt hat ein Team um Sheena Smith von der Universität Zürich ein verbreitetes Adenovirus so umgebaut, dass es zu einem für die Krebstherapie nutzbaren Transportvehikel wird. Das Virus dient dabei als ein trojanisches Pferd, das Gene für therapeutische Wirkstoffe direkt in die Tumorzellen einschleust. Diese werden dadurch zu winzigen Arzneimittelfabriken und töten sich damit von innen heraus ab. „Wir bringen den Tumor dazu, sich selbst zu eliminieren, indem wir seine Zellen veranlassen, therapeutische Wirkstoffe zu produzieren“, erklärt Smith.

Im Gegensatz zu einer über die Blutbahn verabreichten Chemotherapie oder einer Bestrahlung hat dieser Ansatz den Vorteil, dass er den normalen, gesunden Zellen nicht schadet. „Die Wirkstoffe wie therapeutische Antikörper oder Botenstoffe bleiben an exakt der Stelle im Körper, an der sie gebraucht werden, anstatt sich im Blutkreislauf zu verteilen, wo sie gesunde Organe und Gewebe schädigen können“, erklärt Smiths Kollege Andreas Plückthun.

Umgerüstet für das gezielte Andocken

Konkret besteht das SHREAD (SHielded, REtargeted Adenovirus) getaufte Transportvehikel aus dem Adenovirus 5, dem die eigenen viralen Genen entfernt wurden. Stattdessen bekam das Virus in diesem Experiment die Bauanleitung für den gegen Brustkrebs zugelassenen Antikörper Trastuzumab (Herceptin). Damit die Adenoviren gezielt die Krebszellen angreifen, statteten die Forschenden sie mit speziellen Oberflächenmarkern aus, die nur auf die Tumorzellen passen.

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Gleichzeitig sorgen weitere Anhängsel dafür, dass die Viren nicht in gesunde Körperzellen und insbesondere das Lebergewebe eindringen können. Das verhindert Nebenwirkungen, wie sie teilweise bei Gentherapie-Versuchen mit Adenoviren beobachtet wurden. Zudem trägt diese Abschirmung dazu bei, dass die viralen Genfähren nicht schon vorzeitig vom Immunsystem abgefangen werden, wie die Wissenschaftler erklären.

Antikörper-Produktion in den Tumorzellen

Im Experiment injizierten das Forscherteam diese SHREAD-Transporter Mäusen, die an Brustkrebs litten. Kontrolltiere erhielten statt der Genfähre das Antikörperpräparat Herceptin in die Blutbahn. Nach einigen Tagen untersuchten Smith und ihr Team, in welchen Zellen und Geweben die viralen Fähren nachweisbar waren. Zudem analysierten sie die Konzentrationen des Herceptin-Antikörpers im Tumor sowie im Blut und anderen Geweben.

Das Ergebnis: Gut 93 Prozent der viralen Fähren hatten wie geplant nur die Tumorzellen befallen und dort ihre Genfracht eingeschleust. 3,7 Prozent waren von Fresszellen verschlungen worden, andere Zelltypen waren dagegen kaum betroffen, wie die Forschenden berichten. In den Krebszellen begann nach wenigen Tagen die Produktion der Antikörper – mit der Folge, dass die Tumore schrumpften, wenn auch noch etwas weniger als bei der normalen Heceptinbehandlung.

Das Positive jedoch: Bei der SHREAD-Therapie produzierten nur die Krebszellen den Antikörper und erzeugten so im Tumor deutlich höhere Konzentrationen als bei einer systemischen Antikörpertherapie. „Wir erzielen eine 21-fach höhere Antikörperkonzentration im Tumor, gleichzeitig 89-fach niedrigere Werte im Blutplasma und eine 2,2-fach niedrigere in der Leber“, berichten Smith und ihr Team.

Einsetzbar auch für andere Krebsmittel

Nach Ansicht des Forschungsteam demonstriert dies, dass diese Vor-Ort-Produktion den Wirkstoff effektiver und gezielter dorthin bringt, wo er wirken soll – direkt in den Tumorzellen. Wie sie erklären, lässt sich das virale SHREAD-Vehikel auch für das Einschleusen anderer Bauanleitungen und Wirkstoffe gegen Krebs einsetzen, darunter auch Medikamente, die für gesunde Körperzellen zu toxisch wären. Weil sie primär in den angegriffenen Krebszellen selbst produziert werden, kommen normale Zellen kaum mit den Mitteln in Kontakt.

„Diese Strategie könnte daher besonders wichtig sein, um adäquate Verabreichungsmethoden für solche Therapeutika zu etablieren, die andernfalls in der Krebstherapie nicht eingesetzt werden könnten“, erklären Smith und ihre Kollegen. Dazu gehören unter anderem bestimmte Proteine, die zurzeit als Biologika gegen Krebs in der Entwicklung sind.

Als Inhalationsmittel gegen Covid-19?

Aber nicht nur gegen Krebs könnten die SHREAD-Viren nützlich sein – im Zuge der Corona-Pandemie wäre sie sogar gegen Covid-19 einsetzbar: „Indem die SHREAD-Behandlung den Patienten über ein inhalatives Aerosol verabreicht wird, könnte unser Ansatz eine gezielte Produktion von Covid-Antikörpern in Lungenzellen zulassen – dort, wo sie am dringendsten gebraucht werden“, erläutert Smith.

„Damit ließen sich Kosten senken, die Zugänglichkeit von Covid-Therapien erhöhen und mit dem Inhalations-Ansatz auch die Verabreichung von Impfstoffen verbessern.“ (Proceedings oft he National Academy of Sciences, 2021; doi: 10.1073/pnas.2017925118)

Quelle: Universität Zürich

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