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Donnerstag, 08.12.2016
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Erster Proteinkatalog des Menschen

Forscher präsentieren erste Kartierung des gesamten Proteoms

Erster Blick ins Proteom: Forscher haben erstmals entschlüsselt, wo welche Proteine im menschlichen Körper vorkommen. Überraschend dabei: Einige dieser Proteine werden von Genen kodiert, die es gar nicht geben dürfte, andere fehlen dafür völlig, wie die Forscher in "Nature" berichten. Diese ersten Kataloge des menschlichen Proteoms liefern erstmals einen Überlick über die Verteilung und Häufigkeit der Moleküle, die unseren Körper zu dem machen, was er ist.
Das Proteom prägt unsere Existenz

Das Proteom prägt unsere Existenz

Ohne Proteine gäbe es kein Leben. Erst sie sind es, die als Enzyme, Botenstoffe, Baumaterial und in unzähligen weiteren Funktionen unsere Zellen und Gewebe aufbauen und zum Leben erwecken. Aus diesem Grund gilt das Proteom, die Gesamtheit der im Körper erzeugten Proteine, als noch aussagekräftiger und wertvoller für Medizin und Zellbiologie als das Genom. Allerdings: Alle Proteine im Körper samt ihrer Produktionsorte zu entschlüsseln ist weitaus schwieriger als die Entzifferung des menschlichen Genoms. Denn die Struktur der Proteine ist komplexer und vielfältiger als die des Erbguts. Und in jedem Gewebe und in jeder Zelle werden unzählige verschiedene davon produziert.

Erster Katalog der Protein-Bibliothek


"Man kann sich den menschlichen Körper als eine riesige Bibliothek vorstellen, in der jedes Protein einem Buch entspricht", erklärt Akhilesh Pandey von der Johns Hopkins University in Baltimore, Leiter eines der beiden Forscherteams. Das Problem dabei sei, dass es bisher keinen umfassenden Katalog gebe, in dem die Titel aller Bücher und ihr Standort in der Bibliothek verzeichnet sind. An einem solchen Katalog des Proteoms arbeiten daher internationale Forscherteams schon seit Jahren.

Jetzt haben ihre Bemühungen erste Früchte getragen: Beide Gruppen präsentieren nun eine erste grobe Version dieses Proteom-Katalogs. In beiden Fällen analysierten die Forscher dafür Proben von Geweben verschiedenster Organe mit Hilfe der Massenspektrometrie. Aus den Proben wurden zunächst die Proteine isoliert und diese mit Hilfe von Enzymen in kleinere Bestandteile, die Peptide, zerlegt. Deren Struktur und Menge lässt sich dann mit dem Massenspektrometer bestimmen.


Modell eines gefalteten Proteins

Modell eines gefalteten Proteins

Klare Unterschiede


Beide Forschergruppen hatten Erfolg und präsentieren nun zwei erste grobe Kataloge des menschlichen Proteoms. Diese erfassen immerhin 17.294 und 18.097 Proteine in den Zellen und Geweben des Körpers – dies entspricht 84 und 92 Prozent des gesamten Proteoms. "Damit haben wir nun erstmals einen ersten Entwurf des umfassenden Katalogs, den wir benötigen", sagt Pandey. Und schon dieser unvollständige Katalog zeigt, dass die Proteine ganz unterschiedlich im Körper verteilt sind:

Rund 10.000 davon bilden eine Art Kernproteom und finden sich in nahezu jeder Zelle und in jedem Gewebe. "Ihre primäre Funktion ist die generelle Kontrolle und Instandhaltung der Zellen", vermuten Bernhard Küster von der TU München und sein Team. Diese molekularen Akteure werden deshalb von jeder Zelle und jedem Gewebe benötigt, um zu funktionieren. Daneben aber gibt es eine Vielzahl von Proteinen, die nur in ganz bestimmten Organen und Zellen vorkommen. Deshalb ist das Proteinmuster eines jeden Organs einzigartig und essenziell für seine Funktion.

Überraschend: Proteine aus "Junk-DNA"


Zu ihrer großen Überraschung fanden beide Forschergruppen fast 200 Proteine, die nicht von bekannten proteinkodierenden Genen, sondern von DNA-Bereichen außerhalb dieser Gene produziert werden. Bisher dachte man, dass diese Bereiche – auch oft als "Junk-DNA" bezeichnet - zwar eine regulierende Funktion für die Genaktivität haben, nicht aber, dass sie ihrerseits eigene Proteine kodieren.

"Das war der aufregendste Teil der Studie", sagt Pandey. "Die Tatsache, dass wir 193 Proteine entdeckt haben, die aus vermeintlich nichtkodierenden DNA-Sequenzen stammen, bedeutet, dass wir bisher noch nicht vollständig verstanden haben, wie die Zellen die DNA liest." Welche Funktion und Eigenschaften diese neuentdeckten Proteine haben, ist bisher noch unbekannt.

Umgekehrt konnten die Forscher etwa 2.000 Proteine, die laut Genkarte existieren sollten, nicht finden. Eine Reihe dieser Proteine sind womöglich nur in der Embryonalentwicklung vorhanden, so die Vermutung der Wissenschaftler. Einige proteinkodierende Gene könnten im Laufe der Evolution aber auch funktionslos geworden sein: Sie sind zwar noch im genetischen Code als Bauanleitung enthalten, werden aber nicht abgelesen in und Proteine übersetzt. "Vielleicht sehen wir der Evolution gerade bei der Arbeit zu: Unser Organismus deaktiviert überflüssige Gene – und testet an anderer Stelle neue Gen-Prototypen", erklärt Küster.

Nur ein erster Schritt


Die beiden Proteom-Kataloge sind nach Ansicht der Forscher ein wichtiger erster Schritt, um diese fundamentale Grundlage unserer Existenz zu entschlüsseln und zu verstehen. Noch allerdings ist es erst ein Anfang: "Ähnlich wie beim Humangenom-Projekt wird die Fertigstellung des menschlichen Proteoms noch einiges an Zeit und Aufwand erfordern", so Köster und seine Kollegen. So sei man bisher noch weit davon entfernt, die Proteine bis hin auf ihre einzelnen Aminosäure-Bausteine hin zu entschlüsseln. Das aber ist nötig, um beispielsweise Mutationen und andere Varianten zu identifizieren, die die Funktion der Proteine verändern und damit beispielsweise Krankheiten verursachen können.

Möglicherweise, so glaubt Pandey, ist das Proteom sogar so komplex, dass man es niemals vollständig und gleichzeitig bis in die Details in seiner Gesamtheit erfassen können wird. Dennoch: Ein Anfang ist gemacht – und er könnte künftig wertvolle neue Erkenntnisse darüber bringen, was unseren Körper zu dem macht, was er ist. (Nature, 2014; doi: 10.1038/nature13302, doi: 10.1038/nature13319)
(Nature, 30.05.2014 - NPO)
 
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