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Corona: Herkunftsrätsel vertieft sich

Spike-Protein eines Pangolin-Virus gleicht SARS-CoV-2 in Struktur und Verhalten

Schuppentier
In Schuppentieren gibt es Coronaviren, die genauso gut an unseren ACE2-Rezeptor binden wir SARS-CoV2 – sie könnten demnach auch uns befallen. © RichLindie, koto_feja/ iStock

Bisher gelten Fledermäuse als beste Kandidaten für den Ursprung des Coronavirus SARS-CoV-2. Doch jetzt rücken auch Schuppentiere wieder in den Fokus. Wissenschaftler haben Pangolin-Coronaviren entdeckt, deren Spike-Protein verblüffend gut mit dem von SARS-CoV-2 übereinstimmt. Es bindet genauso gut an den menschlichen ACE2-Rezeptor und ist auch in seiner Struktur sehr ähnlich. Damit hat es das Potenzial zum Artsprung.

Woher kommt SARS-CoV-2? Und von welchem Tier sprang dieses Coronavirus auf den Menschen über? Seit beginn der Corona-Pandemie rätseln Wissenschaftler weltweit über diese Fragen. Klar scheint, dass zumindest die Vorläufer von SARS-CoV-2 wahrscheinlich in Fledermäusen entstanden. Eine Genstudie legt sogar nahe, dass dieses Virus selbst schon vor Jahrzehnten in diesen Tieren kursierte. Aber auch Schuppentiere stehen unter Verdacht – die Pangoline könnten als Zwischenwirt den Artsprung zum Menschen begünstigt haben.

Viren aus Fledermaus, Pangolin und Mensch im Vergleich

Jetzt liefern gleich zwei Studien Neues zu den Coronaviren von Pangolinen. Ein Forschungsteam um Antoni Wrobel vom Francis Crick Institute in London hat verglichen, wie gut die Spike-Proteine von Coronaviren aus Pangolinen, Fledermäusen und dem Menschen an den ACE2-Rezeptor binden – der Eintrittspforte in unsere Zellen. Diese Rezeptorbindung gilt als Voraussetzung für den Artsprung vom Tier zum Menschen.

„Indem wir testen, wie gut das virale Spike-Protein an den Zellrezeptor einer Art bindet, können wir feststellen, ob dieser Erreger theoretisch auch diese Spezies infizieren könnte“, erklärt Wrobel. Als Fledermausprobe nutzten die Forschenden den Stamm RaTG13, der auch im Virenlabor von Wuhan erforscht wird. Die beiden Pangolin-Virenvarianten stammten von Tieren, die 2019 in Guangdong gefangen wurden.

Rezeptorbindung
ACE2-Rezeptorbindung verschiedener Coronaviren.© Wrobel et al./ Nature Communications, CC-by-sa 4.0

Pangolin-Spike bindet wie SARS-CoV-2

Die Tests ergaben: Während das Protein des Fledermaus-Stamms RaTG13 weder am menschlichen noch am Pangolin-Rezeptor sonderlich gut band, sah dies bei den Schuppentier-Coronaviren anders aus: Ihre Spike-Proteine lagerten sich sogar am effektivsten an das humane ACE2 an, wie die Wissenschaftler ermittelten. Die Bindung an den menschlichen Rezeptor war zehnfach stärker als bei der Pangolin-Andockstelle.

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„Ein ganz ähnliches Bindungsverhalten haben wir bei SARS-CoV-2 beobachtet: Auch dieses bindet stark an humanes ACE2, etwas schwächer an Pangolin-ACE2 und nur sehr schwach an den Rezeptor der Fledermäuse“, berichten Wrobel und seine Kollegen. Das Bindungsverhalten der Pangolin-Viren sei demnach vergleichbar mit SARS-CoV-2.

Eine mögliche Erklärung dafür lieferte ein Vergleich von Struktur und Gensequenz aller drei Spike-Proteine: Die Bauanleitung für die ACE2-Bindungsstelle stimmte bei den Pangolin-Viren zu 96,5 Prozent mit dem Genom für SARS-CoV-2 überein. Beim Fledermausvirus RaTG13 waren es nur 89,5 Prozent. Ähnliches gilt für die dreidimensionalen Struktur: „Die Rezeptor-Bindungsstelle von SARS-CoV-2 ist der des Pangolin-Coronavirus bemerkenswert ähnlich“, schreiben Wrobel und sein Team. Das passe gut zu den fast identischen Bindungs-Eigenschaften der beiden Spike-Proteine.

Schuppentiere sind Reservoir für potenzielle „Artspringer“

Nach Ansicht der Forschenden zeigen diese Ergebnisse zwei Dinge: Zum einen erscheint ein „Zwischenstopp“ des Fledermausvirus RaTG13 im Pangolin unwahrscheinlich. Denn dafür ist die Bindung zu dessen ACE2-2-Rzeptor zu schlecht. Zum anderen aber kursieren in den Schuppentieren Coronaviren, die theoretisch auch den Menschen befallen könnten.

Was aber bedeutet dies für den Ursprung von SARS-CoV-2? „Wir haben damit zwar noch keinen Beleg dafür, dass SARS-CoV-2 tatsächlich über Pangoline auf den Menschen übergesprungen ist“, sagt Wrobels Kollege Donald Benton. Denn theoretisch wäre es möglich, dass es auch in Fledermäusen noch weitere, bisher unentdeckte SARS-CoV-2-Vorläufer mit Potenzial zum Artsprung gibt. „Aber wir haben gezeigt, dass auch einige Pangolin-Coronaviren potenziell zu diesem Artsprung fähig sein könnten“, so Benton.

SARS-CoV-2-Verwandte auch in Thailand

Dazu passt auch das Ergebnis der zweiten Studie: In ihr haben Forschende um Supaporn Wacharapluesadee von der Chulalongkorn Universität in Bangkok untersucht, wie gut Antikörper gegen SARS-CoV-2 bei Coronaviren aus thailändischen Fledermäusen und Pangolinen wirken. Die Virenproben stammten aus einer Population von Hufeisennasen im Osten Thailands und aus zehn Schuppentieren, die in drei Auffangstationen in Thailand gelandet waren.

Neutralisation
Neutralisationswirkung von Antikörpern gegen SARS-CoV-2 bei Feldermaus- und Pangolin-Viren.© Wacharapluesadee et al./ Nature Communications, CC-by-sa 4.0

Es zeigte sich: Von den 98 Fledermausproben zeigten vier eine positive Neutralisations-Reaktion mit Antikörpern gegen SARS-CoV-2. Die Coronaviren dieser Proben waren demnach dem menschlichen Virus ähnlich genug, um von den Antikörpern blockiert zu werden. Bei zweien lag die Neutralisationsrate sogar zwischen 88 und 97 Prozent, wie die Forschenden berichten. Auch eine der zehn Pangolin-Proben reagierte positiv. Bei ihr lag die Neutralisationsrate durch die SARS-CoV-2-Antikörper bei 91 Prozent.

Hotspot Südasien

„Das ist eine wichtige Entdeckung bei der Suche nach den Ursprüngen von SARS-CoV-2“, sagt Koautor Chee Wah Tan von der Duke-University in Singapur. „Denn unsere Studie hat damit das Verbreitungsgebiet von SARS-CoV-2-ähnlichen Coronaviren weiter ausgedehnt. Es reicht nun von Japan über China bis nach Thailand.“

Damit bleibt der konkrete Ursprung von SARS-CoV-2 zwar weiter unbekannt. Dennoch wird immer klarer, dass Südasien ein Hotspot für Coronaviren ist – darunter auch vielen mit dem Potenzial zum Artsprung auf uns Menschen. (Nature Communications, 2021; doi: 10.1038/s41467-021-21006-9; doi: 10.1038/s41467-021-21240-1)

Quelle: The Francis Crick Institute, Duke-NUS Medical School

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