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Gentherapie lässt gelähmte Mäuse wieder laufen

Designer-Botenstoff regt verletzte Nervenfortsätze zum Wachstum an

Neuronen
Im Gegensatz zu den plastischen Neuronenverbindungen im Gehirn wachsen die ins Rückenmark reichenden Nervenbahnen nicht von selbst nach. © libre de droit/ iStock

Hoffnung für Gelähmte: Eine Gentherapie hat Mäuse mit durchtrenntem Rückenmark wieder zum Laufen gebracht. Möglich wurde dies durch einen speziell entwickelten Botenstoff, der das Wachstum der Nervenfortsätze im Stammhirn und Rückenmark aktivierte. Nach wenigen Wochen begannen die Mäuse wieder zu laufen. Ob diese Therapie auch bei länger zurückliegenden Rückenmarksschäden und beim Menschen funktioniert, muss aber noch untersucht werden.

Wenn das Rückenmark durch einen Unfall durchtrennt oder schwer geschädigt wird, ist dies normalerweise irreparabel – eine Querschnittslähmung ist die Folge. Denn anders als andere Gewebe wachsen die Nervenfortsätze (Axone) des Zentralnervensystems nicht nach. Allerdings gibt es erste Ansätze, diese Wachstumsblockade zu umgehen, unter anderem durch die Injektion von Stammzellen, durch eine elektrodengestützte Überbrückung oder auch durch eine Kombination aus Elektrostimulation und Training, die das Wachstum von „Umleitungen“ anregen sollen.

Designer-Molekül gegen die Wachstumsblockade

Einen anderen Therapieansatz haben Forscher um Marco Leibinger von der Ruhr-Universität Bochum verfolgt: Sie haben nach Möglichkeiten gesucht, die Wachstumsblockade der Nerven durch eine Gentherapie aufzuheben. Aus früheren Studien ist bekannt, dass den Axonen des Zentralnervensystems bestimmte Rezeptoren fehlen, an die wachstumsfördernde Botenstoffe andocken können. Zudem sind in ihnen Hemmstoffe aktiv, die die Regeneration zusätzlich blockieren.

Um dies zu ändern, haben die Forscher zunächst ein Designer-Molekül entwickelt, das den wachstumsfördernden Botenstoff Interkeukin-6 mitsamt seines Rezeptors enthält. Diese Kombination ermöglicht es dem Botenstoff, auch an die Neuronen des Zentralnervensystems zu binden. „Hierbei handelt es sich um ein sogenanntes Designer-Zytokin, das bedeutet, es kommt so in der Natur nicht vor und musste gentechnologisch hergestellt werden“, erklärt Leibingers Kollege und Seniorautor Dietmar Fischer.

Mit der Genfähre ins Gehirn

Der zweite und entscheidende Schritt ist die Einschleusung dieses Designer-Botenstoffs ins Gehirn mithilfe einer Gentherapie: Dafür statteten die Wissenschaftler unschädliche Trägerviren mit dem den genetische Bauplan für ihr Hyper-Interleukin-6 aus. Diese Genfähren transportieren die DNA-Bauanleitung in die Motoneurone des Gehirns, die für die Bewegungssteuerung zuständigen Nervenzellen.

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Diese Neuronen beginnen daraufhin, selbst den Botenstoff herzustellen. Dies wiederum regt das Wachstum ihrer Nervenfortsätze im Rückenmark an und repariert so den Nervenschaden – so die Theorie. Ob dies auch in der Praxis funktioniert, haben Leibinger und sein Team nun bei Mäusen getestet. Diesen wurde das Rückenmark unter Narkose so zerquetscht, dass ihre Hinterbeine komplett gelähmt waren. Einen Tag nach der Verletzung erhielten die Tiere dann eine Spritze mit den Gentherapie-Viren direkt das motorische Areal ihres Großhirns.

Maus
Mit Gentherapie begannen die zuvor gelähmten Mäuse nach zwei bis drei Wochen wieder ihre Hinterbeine zu benutzen. © Lehrstuhl für Zellphysiologie/ RUB

Gelähmte Mäuse laufen wieder

Es zeigte sich: Direkt nach der Rückenmarksverletzung waren die Hinterbeine der Mäuse vollständig gelähmt – und blieben es bei unbehandelten Kontrolltieren auch. Anders bei den Mäusen mit Gentherapie: Sie begannen schon nach zwei bis drei Wochen, ihre Hinterfüße aufzusetzen, Schritte zu machen und mit den Hinterbeinen wieder ihren Körper hochzustemmen. „Ein Tier aus dieser Gruppe erreichte sogar wieder eine koordinierte Bewegung von Vorder- und Hinterbeinen“, berichten die Forscher.

Nähere Untersuchungen ergaben, dass die Axone des Zentralnervensystems bei den behandelten Tieren um bis zu sieben Millimeter gewachsen waren. Interessanterweise galt dies auch für Fortsätze, die nicht direkt von den Arealen ausgingen, in die die Genfähren injiziert worden waren. Der Designer-Botenstoff war demnach auch in Neuronen der anderen Hirnhälfte und des Stammhirns gelangt, wie Leibinger und seine Kollegen feststellten.

„So wurde durch die gentherapeutische Behandlung nur weniger Nervenzellen die axonale Regeneration verschiedener Nervenzellen im Gehirn und mehrerer motorischer Trakte im Rückenmark gleichzeitig angeregt“, erklärt Fischer. „Das hat es letztlich ermöglicht, dass die so behandelten, zuvor gelähmten Tiere nach zwei bis drei Wochen begannen zu laufen. Dies hat uns am Anfang sehr überrascht, da es noch nie zuvor nach einer kompletten Querschnittslähmung gelungen ist.“

Könnte das auch bei Menschen funktionieren?

Nach Ansicht der Forscher ist dies ein vielversprechendes Ergebnis. Sie wollen nun untersuchen, ob sich ihre Gentherapie durch Kombination mit anderen Ansätze noch weiter optimieren lassen. Außerdem wollen sie die wichtige Frage klären, ob ihre Behandlung auch bei schon länger zurückliegenden Rückenmarksverletzungen wirkt. „Dieser Aspekt wäre für eine Anwendung am Menschen besonders relevant“, sagt Fischer.

Ob das Verfahren irgendwann in der Zukunft auch einmal gelähmten Menschen helfen kann, muss sich aber erst zeigen. „Wir betreten nun wissenschaftliches Neuland“, betont Fischer. „Diese weiteren Untersuchungen werden unter anderem zeigen, ob die Übertragung dieser neuen Ansätze auch auf Menschen zukünftig möglich sein wird.“ ( Nature Communications, 2021; doi: 10.1038/s41467-020-20112-4)

Quelle: Ruhr-Universität Bochum

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