K.O.-Mäuse zeigen die Signalwege Funktionsweise des „guten“ Stickstoffmonoxid entschlüsselt - scinexx | Das Wissensmagazin
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K.O.-Mäuse zeigen die Signalwege

Funktionsweise des „guten“ Stickstoffmonoxid entschlüsselt

Lange hielt man Stickstoffmonoxid (NO) nur für einen Schadstoff, der bei Verbrennungsprozessen entsteht und in Auto- und Industrieabgasen vorkommt. Inzwischen weiß man, dass NO als körpereigenes Signalmolekül bei vielen physiologischen Regulationsprozessen eine wichtige Rolle spielt. Doch wie das NO im Körper genau arbeitet, war bisher noch ein Rätsel. Nun haben Forscher in einer neuen Studie die Funktionsweise von Stickstoffmonoxid entschlüsselt.

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Danach stellen sich Bluthochdruck, lebensgefährliche Verdauungsstörungen und eine gestörte Blutgerinnung ein, wenn der wichtigste Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO) nicht funktioniert. Die Wissenschaftler fanden dies bei Untersuchungen an speziell gezüchteten Knock-out-Mäusen heraus, die nicht über den Rezeptor Guanylyl-Cyclase verfügten.

„Damit haben wir gezeigt, dass die gefäßerweiternde und antithrombotische Wirkung des NO, die man sich schon seit langem bei der Behandlung der Koronaren Herzkrankheit – Angina Pectoris – zunutze macht, in der Maus ausschließlich über einen einzigen Rezeptor vermittelt werden“, erklärt der Pharmakologe Dr. Andreas Friebe von der Ruhr-Universität Bochum (RUB) in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Science (PNAS). Eine häufig postulierte Beteiligung anderer Rezeptoren ist damit erstmals ausgeschlossen.

Rezeptor ausgeschaltet

Als Medikament wird Nitroglyzerin, aus dem im Körper NO freigesetzt wird, schon seit über 150 Jahren zur Therapie der Herzkranzgefäßverengung – Angina pectoris – und beim Herzinfarkt eingesetzt. Der genaue Wirkmechanismus von Nitroglyzerin war jedoch bisher unbekannt.

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Der Arbeitsgruppe von Friebe ist es nun gelungen, den wichtigsten Rezeptor für das Signalmolekül NO, die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase, in Mäusen auszuschalten. Die gentechnisch veränderten so genannten Knock-out-Mäuse sind identisch mit Kontrollmäusen, außer dass ihnen ein einziges Enzym, eben die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase fehlt. „Anhand der durch das Fehlen hervorgerufenen Defekte bei den Knock-out-Mäusen konnten wir die Bedeutung des Enzyms und damit des NOs untersuchen“, erklärt Friebe. „Zusätzlich konnten wir nun klären, ob physiologische Prozesse von NO ausschließlich über die Guanylyl-Cyclase, oder – wie vielfach postuliert – über andere Zielproteine vermittelt werden.“

Bluthochdruck und Verstopfung

Ein wichtiger Befund der Experimente war, dass die Knock-out-Mäuse innerhalb von weniger als 30 Tagen sterben. Die Todesursache ist ein zu langsamer Transport der Nahrung im Magen-Darmtrakt, der in Verstopfung (Obstipation) und Perforation der Darmwand resultiert. Die Überlebenszeit der Mäuse konnte signifikant gesteigert werden durch die Gabe von ballaststofffreiem Futter, was zeigt, dass die Darmmotilität in den K.O.-Mäusen nicht ausreicht, um Quellstoffe der Nahrung ausreichend gut zu transportieren. Eine zweite wichtige Veränderung der K.O.-Mäuse gegenüber Wildtyp-Mäusen ist ein stark erhöhter Blutdruck.

Dieses Ergebnis zeigt nach Angaben der Wissenschaftler, dass eine kontinuierliche Bildung von NO im Blutgefäß die Gefäße weit hält und daher für das Niedrighalten des Blutdrucks mitverantwortlich ist. Ein dritter wichtiger Befund ist, dass bei Knock-out-Mäusen die Blutplättchen – kleine Blutzellen, die bei einer Verletzung die Blutgerinnung mitbestimmen und den Wundverschluss initiieren – nicht mehr auf NO reagieren. Normalerweise wirkt NO hemmend auf die Aggregation der Plättchen, hat also somit eine antithrombotische „blutverflüssigende“ Wirkung.

Andere Vermittler ausgeschlossen

„Insgesamt konnten wir mit Hilfe der Mäuse zeigen, dass zwei der wichtigsten und am längsten bekannten Funktionen von NO, die Regulation der Gefäßweite und die Aggregationshemmung von Plättchen, ausschließlich von der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase vermittelt werden“, fasst Friebe zusammen. „Wir können zumindest für das System der Maus andere Rezeptoren oder Vermittlermoleküle von NO ausschließen.“

(idw – Ruhr-Universität Bochum, 25.04.2007 – DLO)

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