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Coronavirus: Neuer Türöffner in die Zelle

Das Membranprotein Neuropilin-1 fördert den Eintritt von SARS-CoV-2 in menschliche Zellen

SARS-CoV-2 auf Zelle
Um in unsere Zellen zu gelangen, buindet SARS-CoV-2 an den ACE2-Rezeptor. Doch auch das Protein Neuropilin scheint ihm dabei zu helfen.© NIAID

Helfershelfer der Infektion: Neben dem ACE2-Rezeptor und einem Kofaktor gibt es noch ein weiteres Protein, das dem Coronavirus den Eintritt in unsere Zellen erleichtert. Tragen Zellen dieses Neuropilin-1 auf ihrer Oberfläche, kann das Virus sie effektiver befallen, wie Forscher in „Science“ berichten. Dies könnte erklären, warum gerade Schleimhautzellen so anfällig gegenüber SARS-CoV-2 sind, obwohl sie nur wenig ACE2 tragen.

Für seinen Eintritt in unsere Zellen dockt das Coronavirus SARS-CoV-2 mit seinem Spike-Protein an einem bestimmten Rezeptor auf der Zelloberfläche an. Diese Bindung an das ACE2-Protein eröffnet ihm den Weg in die Zellen. Deshalb gelten besonders die Gewebe als anfällig für eine Infektion, die den ACE2-Rezeptor tragen – darunter die Schleimhäute der Nase, der Lunge, aber auch Zellen des Darms, der Nieren oder des Gehirns. Bekannt ist zudem, dass ein Kofaktor, das Protein TMPRSS2, als Helfer beim Andocken fungiert.

Warum ist SARS-CoV-2 viel virulenter als SARS?

Doch wie sich nun zeigt, ist noch ein weiterer Helfer im Spiel. Entdeckt haben dies Ludovico Cantuti-Castelvetri von der TU München und seine Kollegen, als sie der Frage nachgingen, wie sich SARS-CoV-2 von seinem Vorgänger SARS-CoV, dem Erreger der SARS-Pandemie von 2003, unterscheidet. Denn obwohl beide Viren den ACE2-Rezeptor nutzen, war SARS weit weniger gut übertragbar und konnte nur die unteren Atemwege befallen, nicht aber weitere Gewebetypen.

Auf der Suche nach einer Antwort verglichen die Forscher das Spike-Protein der beiden Viren – und fanden einen Unterschied. „Das SARS-CoV-2-Spike-Protein unterscheidet sich von seinem älteren Verwandten durch die Einfügung einer Furin-Spaltstelle“, erklärt Seniorautor Mikael Simons von der TU München. Wenn das Spike-Protein an dieser Stelle aufklappt, legt es eine spezifische Aminosäuresequenz frei. Von dieser weiß man, dass sie an weitere Rezeptoren auf den Zellen binden kann, die sogenannten Neuropiline.

Stärkere Infektion mit Neuropilin-1

Kann auch SARS-CoV-2 diese zusätzlichen Andockstellen nutzen? Um das zu klären, führten die Wissenschaftler Zellkultur-Tests durch. Sie setzen dafür Zellen dem Virus aus, die entweder nur ACE2 und TMPRSS2, nur Neuropilin-1 oder aber alle drei Rezeptoren trugen. Das Ergebnis: Mit Neuropilin-1 allein gelang es dem Virus nicht, die Zellen zu infizieren. Doch wenn Neuropilin zusätzlich zu ACE2 und TMPRSS2 anwesend war, lag die Infektionsrate deutlich höher als bei Zellen nur mit den beiden schon bekannte Andockstellen.

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Neuropilin-1
Struktur des Neuropilin-1-Proteins. © Emw /CC-by-sa 3.0

„Wenn man sich ACE2 als Eintrittstür in die Zelle vorstellt, dann könnte Neuropilin-1 ein Faktor sein, der das Virus zur Tür lenkt“, erklärt Simons. „ACE2 wird in den meisten Zellen in sehr geringen Mengen exprimiert. Daher ist es für das Virus nicht leicht, Türen zum Eindringen zu finden. Andere Faktoren wie Neuropilin-1 scheinen notwendig zu sein, um dem Virus zu helfen.“ Die Forscher schließen nicht aus, dass SARS-CoV-2 bei sehr hoher Virenlast sogar ohne ACE2 in die Zellen eindringen kann.

Türöffner macht mehr Gewebe empfänglich

Die helfende Rolle von Neuropilin-1 könnte demnach erklären, warum das Coronavirus, anders als SARS, so viele verschiedene Gewebe und Organe befallen kann. Weil Neuropilin von vielen Schleimhautzellen und auch dem Nervensystem produziert wird, hilft es dem Virus dabei, auch diese mit wenig ACE2-besetzten Zellen zu infizieren.

Das bestätigten auch Untersuchungen von Gewebeproben verstorbener Covid-19-Patienten: „Wir wollten herausfinden, ob Körperzellen, die mit Neuropilin-1 ausgestattet waren, tatsächlich mit SARS-CoV-2 infiziert sind, und stellten fest, dass dies der Fall ist“, berichtet Simons. „Über die molekularen Prozesse, die dabei eine Rolle spielen, können wir derzeit jedoch nur spekulieren. Vermutlich fängt Neuropilin-1 das Virus auf und lenkt es zu ACE2.“

Transport ins Gehirn

Möglicherweise spielt das Neuropilin auch eine entscheidende Rolle dafür, SARS-CoV-2 ins Nervensystem und das Gehirn einzuschleusen und so die Riechstörungen und neurologische Komplikationen auszulösen. Denn Versuche mit Mäusen ergaben, dass Neuropilin-1 den Transport von Pseudovirus-Nanopartikeln von der Nasenschleimhaut zum zentralen Nervensystem ermöglicht. Als diese an Neuropilin bindenden Virusimitate den Tieren über die Nase verabreicht wurden, erreichten sie innerhalb weniger Stunden die Nervenzellen und Kapillargefäße des Gehirns.

„Wir konnten feststellen, dass Neuropilin-1 unter den Bedingungen unserer Experimente den Transport ins Gehirn fördert“, sagt Simons. Ob dieser Prozess allerdings auch bei Covid-19-Patienten ablaufe, sei noch ungeklärt. „Sehr wahrscheinlich wird dieser Transportweg bei den meisten Patienten durch das Immunsystem unterdrückt“, so der Forscher.

Ansatzpunkt für neue Therapien?

Theoretisch könnte die Entdeckung dieses neuen Türöffners auch einen neuen Ansatz zur Abwehr des Coronavirus bieten. In ersten Tests an Zellkulturen unterdrückte eine Blockade des Neuropilin-1 durch Antikörper eine Infektion der Zellen mit SARS-CoV-2.

Bis aus dieser Beobachtung eine mögliche Behandlung wird, müssen aber noch viele Tests durchgeführt werden, wie die Forscher betonen: „Es ist derzeit noch zu früh, um darüber zu spekulieren, ob die Blockierung von Neuropilin ein möglicher therapeutischer Ansatz sein könnte. Damit müssen sich zukünftige Studien befassen“, sagt Simons. (Science, 2020; doi: 10.1126/science.abd2985)

Quelle: Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

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