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Sonntag, 23.07.2017
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Versteckspiel von Malaria-Parasiten aufgeklärt

Ständig wechselnde Proteinvarianten für Antibiotika-Resistenz verantwortlich

Mit Malaria infizierte Menschen können keine wirksame Immunantwort entwickeln, weil der Erreger ständig neue Varianten des Proteins PfEMP1 produziert, das er an die Oberfläche von infizierten Zellen abgibt. Bis das Immunsystem dieses Protein erkannt hat, und damit beginnt, Antikörper dagegen zu produzieren, hat der Parasit schon wieder die Eigenschaften des Proteins verändert, so dass diese nicht mehr wirksam sind. Australischen Forschern ist jetzt ein entscheidender Schritt bei der Aufklärung dieses Versteckspiels gelungen.
Anopheles-Mücke

Anopheles-Mücke

Wissenschaftler des Walter and Eliza Hall Instituts für medizinische Forschung in Melbourne haben untersucht, ob der gefährlichste Malaria-Erreger Plasmodium falciparum seine Anwesenheit mithilfe von Gene Silencing verbergen kann. Dabei handelt es sich um eine Inaktivierung von Genen.

Bereits seit Mitte der 90er Jahre ist bekannt, dass PfEMP1 von einer Genfamilie namens „var“ kodiert wird. Das Genom des Parasiten enthält 50 var-Gene. Davon wird aber nur eins auf einmal exprimiert, das dann eine bestimmte Variante des PfEMP1-Proteins produziert. Während der Infektion wird mal dieses, mal jenes var-Gen abgelesen. So kommt die unterschiedliche Ausprägung des PfEMP1-Proteins zustande.

„Wenn wir es schaffen, herauszufinden, wie die var Gene an- und ausgeschaltet werden, könnte das den Weg für neue Medikamente gegen Malaria ebnen“, sagt Alan Cowman, Leiter der Untersuchungen. „Wenn man den Parasiten dazu bringen könnte, sämtliche var Gene einzuschalten, würde der infizierte Körper alle Varianten des Proteins sehen und das Immunsystem wäre in der Lage, die Infektion zu bekämpfen.“


Um erkennen zu können, ob eine DNA Region, die ein bestimmtes var-Gen trägt, aktiv ist oder nicht, haben die Forscher einer Parasiten-Population ein Fremd-Gen in direkter Nachbarschaft zur var-Region eingebaut. Dieses kodiert die Resistenz gegen ein Antibiotikum. Als der Parasit dann dem Antibiotikum ausgesetzt wurde, sahen die Forscher, dass Gene Silencing in der Tat stattgefunden hatte. In einigen Parasiten war die DNA-Region aktiv und die Parasiten reagierten resistent auf das Antibiotikum. In anderen wurde die Region nicht transkribiert, und das Antibiotikum blockierte die chemische Reaktion vorschriftsmäßig.

DNA für Transkription unzugänglich


Die Forscher untersuchten anschließend die Regionen neben den aktiven und inaktiven var-Genen und fanden Unterschiede in der Art, wie die DNA gefaltet war. Ein Teil war so dicht mit Protein umschlungen, dass die DNA nicht mehr für die Transkription zugänglich war. Die Forscher vermuteten, dass ein Protein namens SIR2 hier involviert ist (Silent Information Regulator 2). Von diesem Protein ist bekannt, dass es beim Gene Silencing von Hefe eine Rolle spielt, indem es die Faltung von Genen verändert.

Um den möglichen Einfluss von SIR2 auf der Inaktivierung von var-Genen zu untersuchen, stellten die Forscher einen Parasiten her, bei dem das Gen für dieses Protein außer Funktion gesetzt wurde. Sie beobachteten, dass der genetisch veränderte Parasit eine größere Anzahl an var-Genen produzierte als Parasiten mit normalem SIR2.

„Die Gen-Inaktivierung tritt auf, wenn DNA so kompakt gefaltet wird, dass sie nicht mehr exprimiert werden kann. Daran ist SIR2 beteiligt“, fasst Cowman zusammen. „Die Frage ist nun, wie eins von den Genen wieder angeschaltet wird.“

Den Wissenschaftlern war bereits bekannt, dass in einigen Organismen die Genregulation nicht nur durch die DNA Sequenz selbst und deren Faltung bestimmt wird, sondern auch durch den Ort. In letzterem Fall werden Gene, die sich am Rand des Kerns befinden, zur Expression in besonders zugängliche Bereiche gebracht. Daher lag die Vermutung nahe, dass bestimmte Kernbereiche ebenfalls eine Rolle in Aktivierung der var-Gene spielten.

Mittels Fluoreszenz-Markierungen konnten die Forscher diese Annahme bestätigen. „Es gibt in der Tat spezifische Abteilungen im Kern, die Genexpression ermöglichen. Ab und zu wandert ein Gen an den richtigen Ort und wird dort aktiviert“, erklärt Brendan Crabb, ebenfalls leitender Wissenschaftler der Untersuchungen. „Da die var-Gene sehr dicht nebeneinander lokalisiert sind, kommen manchmal mehrere in das Abteil. Da dies jedoch nicht zur Expression von mehreren var-Genen führt, muss es noch andere Regulationsmechanismen geben, die wir noch aufdecken müssen, bevor es möglich ist, neue Arzneimittel herstellen zu können.“
(Howard Hughes Medical Institute, 12.04.2005 - PJÖ)
 
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