In Zeiten der Vogelgrippe scheint das "Schwere akute Atemnot-Syndrom" (SARS) keine Bedrohung mehr zu sein. Aber der Schein trügt. Experten gehen davon aus, dass jederzeit SARS- oder andere neue Coronaviren wieder aktiv werden können. Jetzt haben Forscher des Berliner Leibniz-Instituts für Molekulare Pharmakologie Wirkstoffe synthetisiert, die ein wichtiges Enzym des SARS-Virus hemmen.
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Von November 2002 bis Juni 2003 hatten sich weltweit 8.500 Patienten mit einem bis dahin unbekannten Erreger infiziert, dessen Ursprung in Südchina lag, 800 Menschen starben. Dann nahm die Erkrankungsrate wieder ab, die Epidemie war eingedämmt. Verursacher der neuartigen Lungenkrankheit war ein bis dahin unbekanntes Coronavirus. Coronaviren sind eine Familie von Viren, deren Hülle durch die Anordnung bestimmter Moleküle dem Aussehen einer Sonnencorona ähnelt. Sie sind extrem wandelbar, Fachleute vermuten, dass Coronaviren, die nur Tiere befallen, durch Veränderung im Erbgut auch auf den Menschen übergehen können. Auch das SARS-Virus ist vermutlich so entstanden.
Zielstruktur gesucht
Um gegen einen erneuten Ausbruch von unbekannten gefährlichen Coronaviren gewappnet zu sein, suchen Forscher am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) nach Zielstrukturen, die Coronaviren an der Vermehrung hindern. "Wir forschen an einer Methode, die dabei hilft, bei einer Epidemie schneller ein passendes Medikament parat zu haben", sagt Prof. Jörg Rademann, Leiter der Arbeitsgruppe Medizinische Chemie am FMP.
Geeigneter Ansatzpunkt dafür ist die "Hauptprotease" des Virus, ein Enzym, das die zuvor in der Wirtszelle hergestellten langen Eiweißmoleküle in kurze Stücke schneidet. Für die Virusvermehrung ist sie unerlässlich und hat bei allen Coronaviren eine nahezu identische Struktur. Ein einmal gefundener Proteasehemmer hätte ein breites Wirkungsspektrum gegen verschiedene Coronaviren, hoffen die Wissenschaftler.
…und gefunden
Rademann und seine Mitarbeiter haben nun erstmals Hemmstoffe synthetisiert, die sich reversibel an das aktive Zentrum der SARS- Protease anlagern. Schon kurz nach Ende der Epidemie 2003 gelang es Strukturbiologen um Prof. Rolf Hilgenfeld aus Lübeck zusammen mit chinesischen Partnern das Protein molekularbiologisch herzustellen und zu kristallisieren. Damit wurde der Weg frei für die Synthese von Hemmstoffen der SARS-Protease. Die Enzymstruktur erlaubt nämlich eine grobe Vorhersage, welche Moleküle daran binden können. Das Problem dabei ist lediglich, dass derartige Vorhersagen durch die Beweglichkeit der Proteine sehr unzuverlässig sind.
Rademann und seine Gruppe entwickelten deshalb ein Verfahren, um kleine Kollektionen von Verbindungen herstellen zu können, mit denen dann die beste Bindungsmöglichkeit an das Protein getestet werden kann. Die so synthetisierten "Peptidaldehyde" sind kurze Eiweißketten, die dem natürlichen Substrat der Protease ähneln.
Geringe Nebenwirkungen dank reversibler Bindung
"Unsere Substanzen haben den großen Vorteil, dass sie reversibel binden. Sie verändern im Gegensatz zu den bisher bekannten Hemmstoffen, die irreversibel binden, nicht die chemische Struktur der Eiweißmoleküle und eröffnen dadurch die Möglichkeit, mit geringen Nebenwirkungen wirksam zu sein." sagt Rademann. Von der Entwicklung von aktiven Verbindungen bis zu klinisch verwendbaren Wirkstoffen sei es jedoch noch ein weiter Weg.
Wichtig für die Wirkstoffentwicklung ist, dass die Wissenschaftler mit reversibel bindenden Substanzen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen untersuchen können. Oder anders: Je weniger von einer Substanz benötigt wird, um den gleichen Hemmeffekt zu erzielen, umso wirksamer ist sie. Die Forscher haben deshalb die Hemmwirkungen von 25 Peptidaldehyden miteinander verglichen. Zwei von ihnen wirken schon in ganz geringen Konzentrationen, sie sind deshalb Ausgangspunkte für die weitere Wirkstoffentwicklung "Unser Ziel ist es, uns dem optimalen Wirkstoff durch gezielte Veränderungen im Molekül immer weiter anzunähern", so Rademann.
Die Wissenschaftler wollen erreichen, dass die Substanzen in noch geringeren Konzentrationen wirken, gleichzeitig aber ausreichend lange im Organismus stabil sind und möglichst wenige Nebenwirkungen haben. Wenn dies gelingt, würden Wissenschaftler und Mediziner einem erneuten Ausbruch einer Coronaviren- Epidemie nicht mehr hilflos gegenüber stehen.
(Forschungsverbund Berlin, 03.07.2006 – NPO)
