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Eine Amöbe als Cannabinoid-Produzent

Erste Herstellung medizinisch wertvoller Wirkstoffe durch den Schleimpilz Dictyostelium

Dictyostelium discoideum
Die einzellige Amöbe Dictyostelium discoideum ist ein Schleimpilz: Sie kann sich zu einem vielzelligen Verband zusammenschließen. © Falk Hillmann/ Leibniz-HKI

Einzeller als Drogenfabrik: Forscher haben eine Amöbe dazu gebracht, eine Vorstufe des Cannabis-Wirkstoffs Tetrahydrocannabinol (THC) zu produzieren. Dies gelang, weil die Schleimpilz-Amöbe Dictyostelium discoideum von Natur aus Enzyme besitzt, die diese Naturstoffe synthetisieren können. Anders als bei Bakterien oder Hefen waren nur geringe gentechnische Optimierungen nötig, um den Einzeller zum Produzenten dieser medizinisch wertvollen Pflanzeninhaltsstoffe zu machen.

Viele Pflanzen produzieren Naturstoffe, die gesundheitsfördernde Wirkungen entfalten. Zu diesen gehören unter anderem die Polyketide – aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen, die die Grundlage für verschiedene Antibiotika, für das antioxidativ wirkende Resveratrol und für Cannabinoide bilden. Bisher müssen zur Gewinnung solcher medizinisch nützlicher Inhaltsstoffe die Pflanzen angebaut und verarbeitet werden – ein hoher Aufwand.

Olivetolsäure
Die Olivetolsäure ist eine Vorstufe von THC und anderen Cannabinoiden. © Dmitry_Tishchenko/ iStock

Schon länger suchen Wissenschaftler daher nach Möglichkeiten, die Biosynthese von Cannabinoiden und anderer Polyketide auf Mikroorganismen zu übertragen. Mit dem Bakterium Escherichia coli und Hefen ist dies bereits gelungen. Das Problem jedoch: Weil diese Mikroben von Natur aus keine Polyketide bilden können, fehlen ihnen die entsprechenden Enzyme. Diese müssen daher in aufwendigen gentechnischen Umbauten erst in das Genom der Mikroorganismen eingeschleust werden.

Schleimpilz als Synthese-Kandidat

Doch es geht auch anders: Auf der Suche nach geeigneten Cannabinoid-Produzenten hat ein Team um Christin Reimer vom Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena eine bestimmte Gruppe der sozialen Amöben näher unter die Lupe genommen: die Schleimpilze. Diese Einzeller schließen sich bei Bedarf zu größeren Gebilden zusammen, die wie ein mehrzelliges Tier agieren können.

Noch wichtiger jedoch: Die Amöbe Dictyostelium discoideum besitzt von Natur aus zahlreiche Gene, die die Bauanleitung für wichtige Enzyme der Polyketidsynthese tragen. „Bei näherer Betrachtung der Gene ist uns aufgefallen, dass einige eine hohe Ähnlichkeit zu pflanzlichen Biosynthesegenen aufweisen“, erklärt Reimer. Allerdings wird ein großer Teil dieser Enzymgene von den Amöbenzellen normalerweise nicht genutzt, sie sind inaktiv.

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Amöbe produziert Vorstufe von THC

Für ihre Studie haben die Forschenden zunächst versucht, einige dieser Schleimpilz-Enzyme zu reaktivieren. Tatsächlich begannen die Amöben daraufhin, je nach Versuch Resveratrol oder Olivetolsäure zu produzieren – eine Vorstufe des berauschenden Cannabis-Wirkstoffs Tetrahydrocannabinol (THC). Allerdings waren die erzeugten Mengen extrem gering und die Synthese funktionierte nur, wenn im Nährmedium bestimmte Zusatzstoffe präsent waren.

Um dies zu umgehen, entwickelten Reimer und ihr Team einen Weg, die Enzyme der Amöbe mit einem in der Hanfpflanze präsenten Enzym zu kombinieren. Die Bauanleitung für dieses Hybridkonstrukt schleusten sie dann in das Erbgut des Schleimpilzes ein. „Die Amöbe ist dadurch in der Lage, direkt vor Ort die benötigte Vorstufe, eine Hexan-Einheit, herzustellen“, erklärt Reimes Kollege Falk Hillmann. Als Folge produzierten die solcherart optimierten Amöben die Olivetolsäure ohne weitere Zusätze.

Vielversprechende Wirkstoff-„Fabrik“

„Durch unsere Forschung haben wir gezeigt, dass die Amöbe Dictyostelium als biotechnologische Produktionsplattform für Polyketid-basierte Naturstoffe genutzt werden kann“, sagt Reimer. „Unser nächstes Ziel ist es jetzt, die beiden noch fehlenden Enzyme einzufügen, um das Endprodukt THC in den Amöben herstellen zu können.“ Das Forschungsteam hat sein Verfahren bereits zum Patent angemeldet. (Nature Biotechnology, 2022; doi: 10.1038/s41587-021-01143-8)

Quelle: Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (HKI)

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