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Resistenzvorhersage als Entscheidungshilfe für Ärzte

Angriff auf den zweiten Griff

Bioinformatiker Tobias Sing © MPG / Jaques Wenger

Tobias Sing arbeitet am Max-Planck-Institut daran, die komplexen Mechanismen der HIV-Krankheit mit seinen bioinformatischen Werkzeugen weiter aufzurollen. So hat Sing beispielsweise Geno2Pheno unlängst um eine neue Funktion ergänzt: Das Programm berücksichtigt damit jetzt auch die so genannten HIV-Korezeptoren.

Korezeptoren sind Strukturen auf den Wirtszellen der Viren, den T-Helferzellen. Sie ragen neben der Hauptandockstelle, dem CD-4-Rezeptor, aus der Oberfläche der Helferzellen heraus und dienen als zusätzlicher Griff, mit dem sich das Virus quasi an die T-Helferzelle heranziehen kann. HIV hat gelernt, zwei verschiedene Rezeptoren –CCR5 und CXCR4–, die normalerweise ganz andere Stoffwechselfunktionen haben, als Korezeptor zu benutzen.

Je nach Mutante kann ein Virus nur einen der beiden oder auch beide benutzen. Bekannt ist auch, dass bei manchen, ansonsten gesunden Menschen, eine interessante Veränderung in jenem Gen auftritt, das den CCR5-Rezeptor kodiert. Diese Veränderung führt dazu, dass der CCR5-Korezeptor nicht funktioniert. Überraschenderweise arbeitet der Stoffwechsel dennoch einwandfrei.

Algorithmus ersetzt Laboranalysen

Da die meisten Virenstämme (R5-Viren) den CCR5-Rezeptor nutzen, witterten die Pharma-Entwickler eine Chance: Blockiert man den CCR5-Rezeptor, müsste sich der Andockprozess verhindern lassen – ohne dass der Stoffwechsel der Patienten durch das Medikament zu stark in Mitleidenschaft gezogen wird. Inzwischen befinden sich die ersten Korezeptor-Medikamente in der klinischen Erprobungsphase. Für eine Therapie muss man aber zunächst wissen, welchen Korezeptor die HI-Viren des Patienten nutzen.

Das lässt sich mit dem neuen Algorithmus von Sing im Handumdrehen herausfinden. Wiederum kommt eine Support-Vektor-Maschine zum Einsatz, die mit den Patienten-Sequenzen angelernt wurde und der Information, ob der Patient R5- oder die CXCR4-spezifischen X4-Viren besitzt. Speist man die SVM mit der Sequenz eines Patienten, ermittelt der Computer innerhalb von Sekunden, welcher Korezeptor bevorzugt ist. Bislang sind dafür zeitraubende und vor allem kostspielige Laboranalysen nötig.

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Die komplex gebaute Reverse Transkriptase ist Teil der viralen Vermehrungsmaschine: Sie übersetzt die Virus-RNA in die DNA-Schrift der Wirtszelle. © SPL – Agentur Focus

Virologen wissen seit Langem, dass bei HIV-Patienten in manchen Fällen die X4-Viren die Oberhand gewinnen. Häufig ist eine X4-Zunahme mit einem Anwachsen der Virenzahl verbunden. Der Zustand des Patienten verschlechtert sich. Mit der Geno2Pheno(coreceptor)-Funktion wird sich zukünftig während der Behandlung mit den neuen Korezeptor-Wirkstoffen leicht kontrollieren lassen, ob X4-Viren überhand nehmen. Und somit auch, ob die CCR5- Blockade umgangen wird.

Wie lange hält eine Therapie?

Mit ihrer Resistenzvorhersage haben die Saarbrücker zweifellos einen wichtigen Entscheidungsassistenten für Ärzte gefunden. Doch für die Betroffenen ist es beinahe noch wichtiger, zu erfahren, wie lange eine Therapie halten wird. Wann werden andere Medikamente nötig sein, die wieder neue Nebenwirkungen mit sich bringen? Auch für diese Fragen haben die Max-Planck-Forscher um Niko Beerenwinkel versucht, Lösungen zu finden. Ihr Ergebnis sind die Mutagenetic Trees. „Die Fachwelt wusste zwar, wie viele Mutationen nötig sind, bis eine Resistenz auftritt, aber sie kannten die Reihenfolge und den Zeitraum bis zur Resistenz nicht im Detail“, sagt Tobias Sing.

Mit ihren Programmen bestimmen die Bioinformatiker, welche Mutationen gemeinsam auftreten und sich vermutlich gegenseitig bedingen. Rot markierte Mutationen hängen mit hoher Wahrscheinlichkeit zusammen, blau markierte treten eher zufällig miteinander auf. Offensichtlich gehören mehr Mutationen zu einem Muster als bisher angenommen. © MPI für Informatik

Mit den Mutagenetic Trees lässt sich das abschätzen. Ihnen liegt die Überlegung zu Grunde, dass Mutationen so gut wie nie zeitgleich auftreten, sondern häufig in einer charakteristischen Reihenfolge. Wiederum nutzten die Forscher hunderte von Patientendaten. Diesmal speisten sie allerdings nicht die Abfolge der Aminosäuren in den Rechner ein, sondern die wichtigsten Mutationen in den Virensequenzen aus der Arevir-Datenbank.

Jede Sequenz wird im Zahlenraum also als ein Muster von Mutationen beschrieben. Wiederum setzt der Computer Sequenzen und Mutationen zueinander in Beziehung, vergleicht jedes mit jedem. Auf diese Weise ergibt sich eine logische Reihenfolge getreu dem Modell „Wenn Mutation B nie ohne Mutation A vorkommt, muss Mutation B nach A eintreten.“ Das Ergebnis ist ein Baumdiagramm, das für jedes Medikament Wahrscheinlichkeiten angibt, welche Mutation nach der anderen folgen wird.

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Stand: 07.04.2006

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In den Schlagzeilen

Inhalt des Dossiers

Aids-Therapie aus dem Computer
Informatiker als "Assistenzärzte"

Überblick
Das Wichtigste in Kürze

Nebenwirkungen inklusive
Wie HI-Viren in Schach gehalten werden…

Wo Medikamente angreifen
HI-Viren und ihre Schwachstellen

Ein mathematischer „Assistenzarzt“
Digitale Werkzeuge zur Diagnose

Lauter Nullen und Einsen
Fleissarbeit mit Aminosäuren

Fahndung nach dem Resistenzrisiko
Computer erarbeitet Entscheidungsbaum

Angriff auf den zweiten Griff
Resistenzvorhersage als Entscheidungshilfe für Ärzte

Erfolg an der genetischen Barriere
Wie schnell tritt eine erwartete Resistenz ein?

Diaschauen zum Thema

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