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Vier Subtypen von Alzheimer identifiziert

Verteilung der Tau-Proteine bedingt unterschiedliche Symptome und Prognose

Alzheimer-Typen
Je nach Verteilung der krankmachenden Tau-Proteine im Gehirn lassen sich vier Subtypen von Alzheimer unterscheiden, die auch andere Symptome und Verläufe zeigen. © Jacob Vogel

Überraschende Entdeckung:  Bei der Alzheimer-Demenz gibt es offenbar vier Subtypen . Diese zeigen sich an der Verteilung der krankmachenden Tau-Proteine im Gehirn, sind aber auch mit unterschiedlichen Symptomen und Prognosen verknüpft. Die frühe Erkennung dieser Subtypen könnte daher helfen, Patienten besser zu diagnostizieren und gezielter zu behandeln, wie die Forscher im Fachmagazin „Nature Medicine“ berichten.

Obwohl Alzheimer die häufigste neurologische Erkrankung im Alter ist, sind weder ihre Ursachen noch ihre neurophysiologischen Grundlagen vollständig geklärt. Zwar scheint der geistige Abbau eng mit dem Auftreten von verklumpten Amyloid-Beta-Proteinen im Gehirn verknüpft. Doch Mittel gegen diese Plaques wirken bislang enttäuschend schlecht gegen das fortschreitende Absterben von Neuronen.

Verteilung von Neurofibrillen im Vergleich

Inzwischen mehren sich zudem Hinweise darauf, dass auch die Anreicherung von fädigen Tau-Proteinen in den Gehirnzellen deren Abbau beschleunigt. „Aktuellen Hypothesen nach sind Amyloid-Beta und Tau – entweder einzeln oder gemeinsam – die kausalen Verursacher der Krankheit und ihres Fortschreitens“, erklären Jacob Vogel von der McGill University in Montreal und seine Kollegen.

Bei einer näheren Untersuchung dieser Tau-Proteine haben sie nun eine potenziell bedeutsame Entdeckung gemacht. Für ihre Studie hatten sie die Verteilung der Proteinfäden im Gehirn von 1.612 Testpersonen aus vier Ländern mithilfe einer speziellen Variante der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) gescannt. Dann setzen die Forschenden einen lernfähigen Algorithmus ein, um in den Aufnahmen nach auffälligen Mustern der Tau-Proteine zu suchen.

Vier Varianten der Tau-Verteilung

Das überraschende Ergebnis: Die Verteilung der Tau-Fibrillen im Gehirn der Alzheimer-Patienten folgte nicht dem erwarteten zeitlichen Muster. Nach diesen sogenannten Braak-Stadien sollen sich die Proteinfäden zunächst in den basalen Teilen des Schläfenlappens ausbreiten, dann über die assoziativen Regionen des Neocortex bis in die sensorischen und motorischen Bereiche der Großhirnrinde vordringen. Doch dieses Muster ließ sich in den PET-Scans nicht bestätigen.

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Stattdessen identifizierte der Algorithmus in den Hirnscans vier klar voneinander unterscheidbare Muster der Tau-Proteinverteilung. „Im Gegensatz zu unseren bisherigen Annahmen scheint die Anreichung der krankhaften Tau-Proteine vier verschiedenen Subtypen zu folgen“, sagt Vogel. „Das spricht dafür, dass Alzheimer heterogener ist als gedacht – und dass wir das Konzept der ‚typischen‘ Alzheimer-Krankheit neu bewerten müssen.“

Symptome und Häufigkeit der Alzheimer-Subtypen

Die vier Tau-Subtypen spiegeln sich in den Symptomen der Betroffenen wider, wie die Forschenden bei ergänzenden Untersuchungen der Patienten über zwei Jahre hinweg feststellten. „Weil verschiedene Regionen des Gehirns betroffen sind, entwickeln die Patienten auch entsprechend unterschiedliche Symptome und Prognosen“, erklärt Koautor Oskar Hansson von der Universität Lund.

Subtyp 1 ist durch eine Ausbreitung der Tau-Fibrillen innerhalb des Schläfenlappen gekennzeichnet und führt vor allem zu ausgeprägten Gedächtnisproblemen. Die restlichen Hirnfunktionen sind dagegen weniger betroffen, wie Vogel und sein Team berichten. Dieser Typ trat bei 33 Prozent der untersuchten Alzheimer-Patienten auf, die meisten von ihnen trugen das Alzheimer-Risikogen APOE4.

Beim Subtyp 2 sind die Tau-Proteine dagegen im gesamten Cortex verteilt, häufen sich aber leicht in der rechten Hirnhälfte. Die rund 18 Prozent von dieser Variante Betroffenen haben weniger Defizite im Gedächtnis, aber dafür größere Probleme bei sogenannten exekutiven Funktionen wie beispielsweise der Fähigkeit, Handlungen zu planen und auszuführen. Im Schnitt die sind die Patienten mit diesem Subtyp zudem jünger und seltener Träger des APOE4-Gens.

Subtyp 3 betrifft rund 30 Prozent der Alzheimer-Patienten, darunter vorwiegend ältere. Typischerweise sind bei ihnen die Tau-Proteinfäden vor allem im visuellen Cortex konzentriert. Dadurch wird die Verarbeitung optischer und räumlicher Eindrücke gestört und Patienten haben Schwierigkeiten, sich zu orientieren sowie Formen, Konturen, Entfernungen oder Bewegungen zu erkennen und zu unterscheiden.

Beim Subtyp 4 sind die Tau-Fibrillen zwar im gesamten Gehirn verteilt, reichern sich aber vorwiegend in der linken Hirnhälfte und dem linke Schläfenlappen an. Die Betroffenen leiden weniger stark unter Gedächtnisproblemen, dafür ist der allgemeine geistigen Abbau ausgeprägt und oft entwickeln sich auch Sprachprobleme. Diese Variante trat bei 19 Prozent der Fälle auf.

Unterschiede auch im Fortschreiten der Demenz

Die vier Alzheimer-Subtypen unterscheiden sich auch in Bezug auf die Prognose und das Fortschreiten der Krankheit, wie ergänzende Langzeitdaten zu 735 weiteren Patienten enthüllten. „Individuen mit dem Subtyp 3 hatten einen signifikant langsameren Abbau als alle anderen Subtypen“, berichten Vogel und sein Team. Subtypen 1 und 2 zeigten einen mittleren Verlauf, während der geistige Abbau bei Subtyp vier besonders schnell voranschritt.

Nach Ansicht der Wissenschaftler zeichnen diese konkreten Subtypen damit ein ganz neues Bild der Alzheimer-Demenz und ihrer Ausprägungen. „Sie widerlegen die Annahme, dass es den typischen Alzheimer als pathologische Einheit überhaupt gibt“, erklären sie. Stattdessen legen die Anteile der Subtypen von 18 bis 30 Prozent nahe, dass bei Alzheimer nicht eine Ausprägung dominiert, sondern dass es mehrere ähnlich häufige Unterformen gibt.

Wichtig für Diagnose und Therapie

„Dieses Wissen ist wichtig für Ärzte, die Patienten mit Alzheimer untersuchen und behandeln“, sagt Hansson. Denn es könnte dazu beitragen, typische Ausfälle und Symptome besser zu erkennen. Zudem könnte die Kenntnis des Subtyps dabei helfen, den Verlauf der Demenz vorherzusagen und so auch die Therapie zu optimieren. Es wäre zudem durchaus denkbar, dass die vier Subtypen auch unterschiedlich auf verschiedene Behandlungen ansprechen“, so Hansson.

Weitere Studien sollen nun diese Ergebnisse überprüfen und mehr Informationen über ihre Hintergründe erbringen. „Zukünftige Untersuchungen sollten versuchen, die genetischen und zellulären Faktoren sowie die Entwicklungsschritte zu identifizieren, die die Manifestation dieser Subtypen beeinflussen“, schreiben Vogel und seine Kollegen. (Nature Medicine, 2021; doi: 10.1038/s41591-021-01309-6)

Quelle: Lund University

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