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Warum Metastasen später auftreten

Hemmende Botenstoffe des Primärtumors könnten Ansatz für neue Krebstherapien bieten

Krebszellen
Krebs-Metastasen wachsen oft erst dann, wenn der Primärtumor beseitigt wurde. Aber warum? © koto_feja/ Getty images

Vielversprechende Erkenntnis: Mediziner haben herausgefunden, warum Krebs-Metastasen oft erst nach Entfernung des Haupttumors auftreten – und so einen neuen Ansatz für Krebstherapien gefunden. Demnach setzt der Primärtumor einen Botenstoff frei, der vor Ort sein Wachstum fördert. Im Blut jedoch wird dieser Botenstoff gespalten und dabei entsteht ein Hemmstoff für Metastasen. Dieser Hemmstoff könnte sich auch medizinisch zur Vermeidung von Metastasen nutzen lassen.

Metastasen sind die am meisten gefürchtete Folge einer Krebserkrankung. Sie entstehen, wenn sich Krebszellen vom Primärtumor lösen und anderswo im Körper Tochtergeschwülste bilden. Hat ein Krebs auf diese Weise gestreut, ist er oft nur noch schwer zu bekämpfen. Ob ein Tumor Metastasen bildet, hängt dabei von seiner Genetik ab, aber auch von äußeren Faktoren wie Stress, der Ernährung, mechanischen Verletzungen oder auch einer Chemotherapie.

Fahndung nach Tumor-Botenstoffen

Doch warum treten Metastasen oft erst dann auf, wenn der Primärtumor bereits durch eine Operation oder Chemotherapie beseitigt wurde? Eine solche verzögerte Metastasenbildung ist vor allem bei Brustkrebs und beim schwarzen Hautkrebs verbreitet. Einer gängigen Theorie zufolge liegt dies daran, dass der ursprüngliche Krebsherd das Wachstum der Tochtergeschwülste unterdrückt. „Primärtumor und Metastasen bilden dabei ein bidirektionales Kommunikationssystem“, erklären Corinne Hübers von der der Universität Heidelberg und ihre Kollegen.

Die molekularen Mechanismen dieser Kommunikation – und damit auch der Hemmwirkung des Primärtumors – waren aber bisher unklar. Hübers und ihre Kollegen haben deshalb unter anderem mithilfe von Fluoreszenzmarkern bei Mäusen untersucht, welche Botenstoffe der primäre Krebstumor abgibt und welche Wirkung diese Botenstoffe jeweils auf Metastasen haben. Im Fokus standen dabei vor allem Botenstoffe, die die Blutversorgung von Primärtumor und Metastasen regulieren.

Ein Molekül als Januskopf

Dabei zeigte sich: Unter 38 untersuchten Botenstoffen identifizierten die Forschenden einen besonderen Kandidaten. Denn schon frühere Studien hatten nahegelegt, dass der Botenstoff ANGPLT4 je nach Kontext und Zustand gegensätzliche Wirkung haben kann. „Während ANGPLT4 zunächst als fördernd für die Gefäßneubildung und damit auch als krebsfördernd beschrieben wurde, konnten andere Untersuchungen das genaue Gegenteil nachweisen und zeigen, dass ANGPLT4 die Entstehung von Metastasen hemmt“, berichtet Koautor Hellmut Augustin vom Deutschen Krebsforschungszentrum.

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Jetzt konnten die Wissenschaftler klären, was dahintersteckt. Am Primärtumor fördert das von ihm gebildete Molekül die Blutversorgung des Tumors und damit sein Wachstum. Gelangt der Botenstoff jedoch in die Blutbahn, wird er durch die dort aktiven Enzyme gespalten. Aus bislang noch ungeklärten Gründen findet sich dann im Blutserum fast ausschließlich eines der beiden Spaltprodukte, das n-Fragment (nANGPLT4).

Das bestätigten auch Blutproben von Krebspatienten: „nANGPTL4 dominierte in der systemischen Blutzirkulation und zeigte eine umgekehrte Korrelation mit dem Krankheitsfortschritt“, berichten die Forschenden. Das bedeutet: Je mehr nANGPTL4 ein Krebspatient im Blut hatte, desto günstiger war seine Prognose.

nANGPLT4 hemmt Blutversorgung von Metastasen

Den Grund für diese positive Wirkung des Botenstoff-Spaltprodukts nANGPTL4 ermittelten die Forschenden in weiteren Analysen. Demnach bindet nANGPLT4 an einen anderen Rezeptor als das intakte Molekül oder das zweite Fragment. Dieser Rezeptorwechsel wiederum führt dazu, dass das Gefäßwachstum im Umfeld der Metastasen unterdrückt wird – und damit auch das Wachstum dieser Tochtergeschwülste.

Damit ist nun auch erklärt, warum Metastasen oft erst nach Entfernung des Primärtumors entstehen: „Wir verstehen jetzt, dass damit gleichzeitig die Quelle für das Metastasen-unterdrückende n-Fragment versiegt“, sagt Seniorautor Moritz Felcht von der Universität Heidelberg. „Fehlt nANGPLT4, so können einzelne schlafende metastasierte Tumorzellen aktiv werden und zur gefährlichen Makrometastase auswachsen.“

Hoffnung für die Krebstherapie?

Die neuen Erkenntnisse könnten auch praktischen Nutzen für die Krebstherapie haben. Denn der Hemmstoff nANGPLT4 oder ein Molekül mit ähnlichem Wirkmechanismus könnten die Bildung von Metastasen verhindern helfen. Bei Mäusen hat diese Form der Metastasen-Hemmung bereits funktioniert: Krebskranke Mäuse, die mit dem nANGPLT4 behandelt wurden, bildeten weniger Tochtergeschwülste und überlebten den Krebs länger als unbehandelte Artgenossen.

„Von Medikamenten, die das Auswachsen von Metastasen wirksam unterdrücken, könnten viele Krebspatienten profitieren. Angesichts des enormen Gewinns, den ein solches Medikament für die Betroffenen bedeuten könnte, lohnt es sich, ANGPLT4 weiter präklinisch und danach klinisch zu erforschen“, sagt Augustin. (Journal of Experimental Medicine, 2022; doi: 10.1084/jem.20202595)

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum

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