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Neue Einblicke in die Genetik von Krebs

Beispielloses Sequenzierprojekt enthüllt genetische Komplexität von Tumorleiden

Krebs
Krebs gehört zu den häufigsten Krankheiten der modernen Welt. © Christoph Burgstedt/ istock

Blick ins Genom: Forscher haben den bisher umfassendsten Einblick in das Erbgut von Krebstumoren gewonnen. Dafür sequenzierten sie fast 2.700 Genome von 38 verschiedenen Tumortypen und deckten so die komplexe Genetik diverser Tumorleiden auf. Ob früh auftretende Mutationen oder strukturelle Besonderheiten im Erbgut: In Zukunft könnten die Ergebnisse neue Ansätze für Diagnose und Therapie liefern.

Tumorleiden gehören zu den häufigsten Krankheiten der modernen Welt. In den reichen Industrienationen hat Krebs sogar schon Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Todesursache Nummer 1 abgelöst – dort sterben inzwischen mehr Menschen an Tumoren als an Herzinfarkt und Co. Die bösartigen Wucherungen entstehen, wenn sich körpereigene Zellen unplanmäßig und übermäßig teilen.

Als Ursache dafür gelten Mutationen im Erbgut der Zellen: Sie ermöglichen ihnen, unkontrolliert zu wachsen, sich an neue Bedingungen anzupassen und den Abwehrmechanismen des Körpers zu entgehen. Aus diesem Grund widmen sich Krebsforscher zunehmend der Genetik von Tumoren. Der Blick auf das genetische Profil bösartiger Wucherungen hilft dabei nicht nur zu verstehen, wie der Krebs entsteht und was seine Ausbreitung antreibt. Er kann auch Hinweise auf therapeutische Angriffspunkte liefern.

Beispielloses Projekt

Vor diesem Hintergrund offenbart sich die Bedeutung des Projekts, das nun ein Konsortium internationaler Forscher durchgeführt hat: die Sequenzierung von 2.658 vollständigen Krebsgenomen und ihren Pendants in gesundem Gewebe. Insgesamt deckte die „Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes“-Gruppe (PCAWG) dabei 38 unterschiedliche Tumortypen ab – von Leber- über Pankreas- bis hin zu Gehirntumoren.

Die Untersuchung der entschlüsselten DNA-Sequenzen stellt die bisher umfassendste Meta-Analyse von Krebsgenomen dar und gewährt neue Einblicke in die komplexe Genetik von Tumorleiden. Ihre Ergebnisse haben die Forscher in insgesamt 22 wissenschaftlichen Veröffentlichungen publiziert. Was haben sie herausgefunden?

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Driver-Mutationen auf der Spur

Die Auswertungen enthüllten unter anderem, dass jedes Krebsgenom im Schnitt vier bis fünf sogenannte Driver-Mutationen aufweist – Veränderungen im Erbgut, die den Tumorzellen einen entscheidenden Vorteil gegenüber normalen Zellen verleihen und sie dadurch schneller wachsen lassen. Mindestens ein Gen mit solchen Mutationen konnten die Wissenschaftler bei 91 Prozent der untersuchten Gewebeproben identifizieren.

Genetische Treiber für Krebs zeigten sich interessanterweise auch in nicht-kodierenden DNA-Sequenzen. Das sind Erbgutabschnitte, die zwar keine Bauanleitung für Proteine enthalten, aber als gewaltiges Steuerpult mit Millionen molekularen Schaltern trotzdem eine wichtige Funktion erfüllen. So können diese DNA-Bereiche Gene an- oder ausschalten und beeinflussen, wie stark diese abgelesen werden.

Mutationen im Telomerase-Gen

Ein Team um Esther Rheinbay von der Harvard Medical School in Boston stellte in diesem Zusammenhang zum Beispiel fest, dass bei Krebszellen immer wieder eine Mutation in einer nicht-kodierenden Region des Tumorsuppressorgens TP53 auftauchte. Außerdem fanden die Wissenschaftler wiederholt Mutationen in einem nicht-kodierenden Bereich des Telomerase-Gens TERT. Diese Veränderungen führten zu einer Überexpression dieses Enzyms, das Krebszellen dabei hilft, sich unendlich oft zu teilen und im Körper zu wuchern.

Das Forscherkonsortium untersuchte aber nicht nur, welche und wie viele Driver-Mutationen in den Tumorzellen auftauchten – es verfolgte mithilfe einer speziellen Methode auch zurück, wann sich diese Veränderungen erstmals im Erbgut zeigten. Moritz Gerstung vom European Bioinformatics Institute in Hinxton und seine Kollegen stellten dabei fest: Die häufigsten Driver-Mutationen einer Krebsart sind auch jene Mutationen, die sich tendenziell am frühesten entwickeln.

Frühe Hinweise auf den Tumor

Das Spannende: Einige dieser Veränderungen im Erbgut tauchen schon Jahre bis Jahrzehnte vor der Entwicklung des Tumors und der Diagnose auf. Ein Großteil dieser frühen Mutationen liegt dabei auf einer vergleichsweise geringen Anzahl immer gleicher DNA-Abschnitte. Das bedeutet: Es gibt offenbar eine Handvoll von Genen, die als typische Treiber der frühen Krebsentwicklung angesehen werden können.

Diese Gene und die in ihnen auftretenden Mutationen zu kennen, eröffnet nach Ansicht der Wissenschaftler neue Möglichkeiten für die Früherkennung. „Es sollte damit möglich sein, neue Diagnosetests zu entwickeln, um Anzeichen von Krebs deutlich frühzeitiger zu erkennen als heute“, erklärt Peter Van Loo vom Francis Crick Institute in London.

Genetische Fingerabdrücke

Viele Veränderungen in Krebszellen sind so charakteristisch wie ein Fingerabdruck – Fachleute sprechen von einer Signatur. Im Rahmen des Pan-Cancer-Projekts identifizierten die Forscher eine Vielzahl bisher unbekannter Signaturen, die in Zukunft bei der weiteren Erforschung bestimmter Tumortypen und deren Ursachen helfen könnten. Solche Signaturen können zudem Aufschluss darüber geben, welche Therapie am besten gegen diesen spezifischen Krebs wirkt.

Neben punktuellen Besonderheiten können sich dabei auch komplexere Veränderungen etwa im Hinblick auf die Anzahl von Chromosomenkopien im Tumor finden: „Normalerweise besitzen unsere Zellen zwei Kopien von jedem Chromosom“, erklärt Roland Schwarz vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin. „Doch in Krebszellen ist die Zahl der Kopien oft viel höher oder ganze Segmente des Genoms fehlen.“

Umgebautes Erbgut

Ein Team um Yilong Li vom Wellcome Trust Sanger Institute in Hinxton stellte zudem fest, dass auch umfassende genetische Umbauten Teil der typischen Krebssignatur sein können. Bei vielen Tumorarten wird die DNA demnach förmlich umorganisiert. Dabei werden zum Beispiel ganze Gene oder sogar Chromosomen umgelagert. „Li und Kollegen gehören zu den ersten, die reproduzierbare Signaturen in Bezug auf strukturelle Varianten identifiziert haben – Umlagerungen großer Teile des Erbguts“, erklären Marcin Cieslik und Arul Chinnaiyan von der University of Michigan in Ann Arbor in einem Kommentar im Fachmagazin „Nature“.

„Einige dieser genetischen Fingerabdrücke können uns Hinweise darauf liefern, wie der Krebs auf Therapien reagiert. Mit weiterer Forschung könnten wir eines Tages vielleicht bestimmen, welche Medikamente gegen einen bestimmten Tumor am besten wirken“, konstatiert Steven Rozen von der Duke-NUS Medical School in Singapur.

„Ein Meilenstein“

„Die vorliegenden Arbeiten sind ein Meilenstein in der Krebsforschung. Langfristig wird sich der Einfluss dieses Projekts nicht nur auf die nun publizierten Ergebnisse beschränken, sondern auch von den neuen Kollaborationen und dem Wissensaustausch herrühren, der für dieses Projekt zwischen den Mitgliedern des globalen Konsortiums von Forschern stattgefunden hat“, schließen Cieslik und Chinnaiyan. Der nächste Schritt sei nun, die neuen Informationen mit Patientendaten zusammenzubringen, um jene genetischen Veränderungen zu finden, die Prognosen zum Behandlungserfolg und Überleben ermöglichen. (Nature, 2020; doi: 10.1038/s41586-020-1969-6)

Quelle: Nature Press/ Wellcome Trust Sanger Institute/ Ontario Institute for Cancer Research/ The Francis Crick Institute/ Max-Delbrück-Centrum

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