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Mutation im Wächter-Gen fördert Arteriosklerose

Altersbedingte Genveränderung in Blutzellen erhöht Risiko für die Gefäßerkrankung

Atherosklerose
Eine Arteriosklerose wird nicht immer durch ungesunde Lebensweise verursachte, auch eine Mutation in den Blutstammzellen kann dahinterstecken. © CreVis2/ iStock

Wenn jemand an Arteriosklerose erkrankt, muss nicht immer die Lebensweise oder Ernährung schuld sein. Auch eine Mutation im Genom der Blutzellen kann das Risiko für eine solche Gefäßverkalkung signifikant erhöhen, wie Forschende herausgefunden haben. Wird durch diese Mutationen eines der Wächter-Gene im Erbgut verändert, führt dies zu einer anomalen Vermehrung von Immunzellen in den Aderwänden – und das wiederum begünstigt die Ablagerung von Plaques.

Arteriosklerose, fachsprachlich Atherosklerose, ist eine echte Volkskrankheit – und eine der häufigsten Ursache für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Sie entsteht, wenn sich Cholesterin und andere Blutfette in die Wände der Blutgefäße einlagern und dabei chronische Entzündungen und Wandschäden verursachen. Dies fördert die Verdickung der Gefäßwände und die Ablagerung von verhärteten Plaques. Als typische Risikofaktoren für die Atherosklerose gelten unter anderem Bluthochdruck, Rauchen, höheres Alter und zu hohe Blutfettwerte.

Kopierfehler in den Blutstammzellen

Doch es gibt auch einen Risikofaktor, der unabhängig von einer gesunden oder ungesunden Lebensweise ist, wie Seyedeh Zekavat von der Yale University und ihre Kollegen entdeckt haben. Für ihre Studie hatten sie untersucht, ob im Laufe des Lebens erworbene Mutationen der Blutstammzellen eine Rolle für die Gefäßverkalkung spielen. Angesichts der hunderttausenden von Blutzellen, die diese Stammzellen täglich in unserem Körper produzieren, sind solche DNA-Kopierfehler unvermeidlich

„Solche Mutationen sind selbst bei gesunden älteren Menschen relativ häufig, mindestens zehn Prozent aller Menschen über 70 Jahren sind betroffen“, erklären Zekavat und ihr Team. Unklar war aber bisher, ob einige dieser zufälligen DNA-Veränderungen auch das Risko für eine Arteriosklerose erhöhen können. Deshalb untersuchte das Forschungsteam zunächst anhand der Genomdaten von 50.115 Testpersonen, ob bestimmte Mutationen der Blutstammzellen bei Arteriosklerose-Patienten gehäuft auftreten.

p53
Das p53-Protein (blau) ist ein Tumorsuppressor und wirkt der Entartung von Zellen entgegen. © selvanegra/ Getty images

Mutation im Wächter-Gen erhöht das Risiko

Und tatsächlich: Es gab einen auffallenden Zusammenhang zwischen Mutationen im sogenannten Wächter-Gen p53 und einem erhöhten Atherosklerose-Risiko. Das von diesem Gen produzierte p53-Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorunterdrückung und der Beseitigung potenziell entarteter Zellen. Es gilt daher als wichtiger Schutzmechanismus gegen Krebs. Schon früher haben Studien gezeigt, dass Mutationen dieses Gens bei Blutzellen das Risiko für Blutkrebs deutlich erhöhen.

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Die neuen Ergebnisse enthüllen, dass dieses Wächter-Gen offenbar auch für den Schutz gegen Arteriosklerose wichtig ist: „Wir haben festgestellt, dass Träger von erworbenen Mutationen im p53-Gen ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit haben“, berichtet Koautor José Fuster vom Nationalen Forschungszentrum für Gefäßkrankheiten in Madrid. „Dieser Effekt war unabhängig von etablierten Risikofaktoren wie Bluthochdruck oder erhöhten Cholesterinwerten.“

Mehr Immunzellen in den Gefäßwänden

Um herauszufinden, warum und wie die p53-Mutationen eine Gefäßverengung fördern, führten die Forschenden ergänzende Untersuchungen mit Mäusen durch. Bei diesen schalteten sie das p53-Gen aus und analysierten dann, wie dies Blutbildung und Gefäße auf zellulärer Ebene beeinflusst. Es zeigte sich: Bei Mäusen mit deaktiviertem p53-Gen bildeten sich schneller Plaques in den Arterien, die Verdickungen der Gefäßwände waren zudem stärker ausgeprägt. Parallel dazu stieg die Dichte von Abwehrzellen in den Gefäßwänden und Plaques an – ein Indiz für vermehrte Entzündungsprozesse.

Ähnliches beobachtete das Team, als es den Mäusen Knochenmarkszellen mit dieser Mutation transplantierte: Je höher der Anteil von Blutstammzellen mit gestörtem p53-Gen war, desto schneller und massiver erkrankten die Tiere an einer Atherosklerose. „Das bestätigt eine direkte Beteiligung der p53-Mutation in Blutstammzellen an der Erkrankung“, konstatieren Zekavat und ihre Kollegen.

Zusätzlicher Risikofaktor bei Älteren

Nach Ansicht der Forschenden erklärt dies, warum das Risiko für eine Atherosklerose auch bei den älteren Menschen steigt, die eigentlich gesund leben und keine gängigen Risikofaktoren aufweisen: Die im Laufe des Lebens bei ihnen angesammelten Mutationen in den Blutstammzellen stören die Wächterfunktion des p53-Gens und fördern die Gefäßerkrankung. „Unsere Kombination von Beobachtungen bei Menschen mit experimentellen Studien an Mäusen liefert solide Belege dafür, dass diese Mutation das Risiko für die Herz-Kreislauf-Erkrankung erhöht“, sagt Fuster.

Das Wissen um diesen neuen Mechanismus könnte künftig dazu beitragen, die Diagnose und Therapie besonders gefährdeter Patienten zu verbessern. „Man könnte dies nutzen, um personalisierte Strategien gegen die Folgen solcher Mutationen zu entwickeln, erklärt Fusters Kollegin Nuria Matesanz. (Nature, 2023; doi: 10.1038/s44161-022-00206-6)

Quelle: Nature, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares

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