Überraschender Fund: Das X-Chromosom von Männern wird in manchen Krebstumoren ausgeschaltet – obwohl es eigentlich von den männlichen Körperzellen gebraucht wird. Doch in den männlichen Krebszellen wirkt ein Blockade-Mechanismus, der sonst nur bei Frauen aktiv ist, wie eine Studie nun enthüllt. Warum das männliche X-Chromosom von den Tumoren stillgelegt wird, ist erst in Teilen geklärt. Es könnte mit Chromosomenanomalien der Krebszellen zusammenhängen oder der Stummschaltung von Tumor-Supressorgenen dienen.
Frauen tragen in allen Körperzellen zwei X-Chromosomen, Männer dagegen nur ein X und ein stark verkümmertes Y-Chromosom. Dieser Unterschied bestimmt nicht nur das genetische Geschlecht, er hat auch Folgen für den Zellstoffwechsel und die Gesundheit. So könnte das zweite X-Chromosom als Reserve gegen krankmachende Mutationen dienen und daher Frauen ihre längere Lebenserwartung bescheren.
Allerdings ist auch bei Frauen unter normalen Bedingungen nur eines der beiden X-Chromosomen voll aktiv, das zweite wird weitgehend stummgeschaltet. Dafür sorgt das XIST-Gen: Es produziert eine RNA, die sich um das zweite X-Chromosom wickelt und so das Ablesen von dessen Genen zum großen Teil blockiert. Weil Männer kein zweites X-Chromosom haben, dürfte XIST in ihren Körperzellen dagegen nicht aktiv sein.
XIST-Gen in Männer-Tumoren aktiv
Doch das ändert sich offenbar, wenn ein Mann an Krebs erkrankt, wie Ananthan Sadagopan vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und seinen Kollegen herausgefunden haben. Für ihre Studie hatten sie untersucht, ob in männlichen und weiblichen Krebszellen Anomalien in der Aktivität des XIST-Gens und damit beim Stummschalten des X-Chromosoms gibt. Dafür analysierten sie gut 4.800 Gewebeproben von 33 verschiedenen Krebsarten bei Männern und Frauen.
Das überraschende Ergebnis: 194 dieser Krebszellproben stammten zwar von Männern, trotzdem war in diesen Zellen das XIST-Gen aktiv. „Zu unserer Überraschung sehen wir, dass einige bei Männern vorkommende Krebsarten den XIST-Mechanismus aktivieren und so offenbar das X-Chromosom deaktivieren“, berichtet Sadagopans Kollege Srinivas Viswanathan. In einigen Fällen wird dadurch das X-Chromosom komplett stummgeschaltet, in anderen zumindest zum Teil.
Bei verschiedenen Krebsarten nachgewiesen
Nähere Analysen enthüllten, dass diese XIST-Blockade bei vier Prozent aller männlichen Tumorproben vorkam. Weil in den Gewebeproben aber häufig Krebszellen und nicht entartete Zellen vermischt waren, vermuten Sadagopan und sein Team, dass der wahre Anteil von männlichen Tumorarten mit deaktiviertem X-Chromosom noch höher sein könnte.
Von der X-Stummschaltung betroffen sind zum einen reproduktive Tumoren wie Hodenkrebs, bei denen man schon früher Anomalien in der Chromosomenregulation festgestellt hatte. Die aktuelle Studie belegt nun jedoch, dass eine Deaktivierung des X-Chromosoms auch bei Tumoren aus entarteten Körperzellen vorkommt – und bei ganz unterschiedlichen Krebsarten von Männern. Darunter sind Tumore der Leber, der Lunge, des Gehirns, des Herzen oder der Schilddrüse.
Ursache oder Folge der Entartung?
Doch was ist der Grund? „Die naheliegende Frage ist, ob und wie die Aktivierung des XIST-Mechanismus zur Entstehung oder dem Wachstum der Krebstumoren beiträgt“, so die Forschenden. Denkbar wäre beispielsweise, dass die fälschliche Blockade des X-Chromosoms krebshemmende Gene stilllegt, die normalerweise einer Entartung der Zellen entgegenwirken. „Werden diese Tumorsuppressorgene blockiert, könnte das das Tumorwachstum fördern“, erklärt Viswanathan.
Eine mögliche Erklärung könnte aber auch die sogenannte Aneuploidie von Krebszellen sein: Oft teilen sich diese entarteten Zellen fehlerhaft, wodurch die resultierenden Tochterzellen den mehrfachen Chromosomensatz erhalten – inklusive überschüssiger X-Chromosomen. „Die Aktivierung des XIST-Mechanismus könnte dazu dienen, die übermäßige Genexpression durch die zusätzlichen X-Chromosomen zu kompensieren“, erklären die Wissenschaftler. Allerdings haben sie auch einige männliche Krebszellen gefunden, deren X-Chromosom auch ohne eine solche Aneuploidie stillgelegt war.
Weitere Forschungen nötig
Welche dieser potenziellen Erklärungen zutrifft und ob und wie die XIST-Aktivierung das Wachstum eines Tumors beeinflusst, ist bisher unklar. „Wir werden dies in künftigen Studien weiter untersuchen“, sagt Viswanathan. Er und sein Team hoffen, dadurch nicht nur mehr über die Verbreitung ausgeschalteter X-Chromosomen in Tumoren von Männern zu erfahren. Ihre Erkenntnisse könnten auch für die Prävention und Therapie von Krebs hilfreich sein.
„Auch wenn das biologische Geschlecht ein wichtiges Merkmal der menschlichen Population ist, denken wir oft nicht daran, wie diese genetischen Unterschiede auch die Krebsprognose oder die Reaktion auf eine Therapie beeinflussen können“, so Viswanathan. (Cell Systems, 2022; doi: 10.1016/j.cels.2022.10.002)
Quelle: Cell Press
