„Klebrige“ Blockade: Deutsche Forscher haben ein Molekül identifiziert, das gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 wirkt. Es handelt sich um einen kurzen DNA-Strang, der sich am Spike-Protein des Virus anlagert und es am Eindringen in die Zelle hindert – zumindest in Zellkulturversuchen. Weil diese Verklebung nicht an der Bindungsstelle des Spike-Proteins ansetzt, bleibt sie wahrscheinlich auch bei den neuen Mutanten wirksam. Das könnte neue Möglichkeiten der Therapie bei Covid-19 eröffnen.
Auch wenn inzwischen mehrere Impfstoffe gegen Covid-19 verabreicht werden – ein wirksames Mittel gegen Covid-19 bei bereits mit dem Coronavirus Infizierten fehlt bislang. Die Virenvermehrung lässt sich zwar mit antiviralen Wirkstoffen wie Remdesivir oder Antikörper-Präparaten etwas eindämmen, meist wirken diese Mittel aber nur zu Beginn der Infektion. Bei schweren Verläufen werden meist Cortison-Präparate wie Dexamethason eingesetzt, um die überschießenden Entzündungsreaktionen zumindest etwas zu dämpfen.
DNA-Fragment als Blockademolekül
Doch noch immer suchen Mediziner nach einem Wirkstoff, der die Infektion komplett stoppen kann. Einen neuen Kandidaten haben nun Anton Schmitz und seine Kollegen von der Universität Bonn identifiziert. Es handelt sich um ein sogenanntes Aptamer – ein kurzes, einsträngiges Stückchen DNA. Aptamere können sich über Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatische Anziehung eng an Proteine binden und dann ähnlich fest und spezifisch ankoppeln wie ein Antikörper.
Deshalb haben Schmitz und sein Team gezielt nach einem Aptamer gesucht, das sich an das Spike-Protein des Coronavirus SARS-CoV-2 anheften kann. An diesem krönchenartigen Protein sitzt die Bindungsstelle, mit der das Virus an den ACE2-Rezeptor auf unseren Zellen bindet und sich so Einlass verschafft. Ist das Protein blockiert, bleibt die Infektion der Zelle durch SARS-CoV-2 aus. Um herauszufinden, welches Aptamer dies leistet, erzeugten die Forscher zunächst eine große Zahl verschiedener Aptamer-Varianten und prüften in einem automatisierten Test ihre Affinität zum viralen Spike-Protein.
Tatsächlich wurde das Team fündig: Das nun isolierte Aptamer mit dem Kürzel SP6 bindet an das Spike-Protein und verklebt es damit gewissermaßen. In Zellkultur-Experimenten zeigte sich, dass die Zugabe des Aptamers eine Infektion der Zellen mit einem das Spike-Protein tragenden Testvirus effektiv verhinderte. Zwar konnten diese Viren noch an die Zellen binden, aber nicht mehr in sie eindringen, wie die Wissenschaftler feststellten.
Infektion verhindert – Mechanismus noch unbekannt
Das Interessante daran: Das Aptamer SP6 hat diese neutralisierende Wirkung, obwohl es nicht die Bindungsstelle des Spike-Proteins blockiert, sondern weiter unten am sogenannten S2-Teil dieses Virusproteins ansetzt. Darin unterscheidet es sich von den gängigen neutralisierenden Antikörpern gegen SARS-CoV-2: „Die allermeisten Antikörper, die wir heute kennen, verhindern das Andocken. Sie heften sich an den Teil des Spike-Proteins, der für die Erkennung von ACE2 zuständig ist – die Rezeptorbindungsdomäne“, erklärt Schmitz‘ Kollege Günter Mayer.
Das Aptamer dagegen dockt außerhalb dieser Bindungsstelle an – scheint aber dennoch die Virusvermehrung effektiv zu blockieren. „Ein bemerkenswerter und unerwarteter Aspekt von SP6 ist, dass sein hemmender Effekt nicht darauf beruht, dass es die Interaktion des Spike-Proteins mit dem AC2-Rezeptor stört“, erklären Schmitz und sein Team. „Durch welchem molekularen Mechanismus SP6 die Virusinfektion verhindert, ist bislang unbekannt.“
Effektiver gegen Mutanten?
Doch gerade dieser neuartige Wirkmechanismus des Aptamers könnte sich als wichtiger Vorteil erweisen: Die aktuell kursierenden Mutanten von SARS-CoV-2, darunter vor allem die „britische“ Variante B.1.1.7., aber auch weitere Stämme mit teils ähnlichen Mutationen, tragen meist Veränderungen an der Bindungsstelle des Spike-Proteins. Das macht sie weniger angreifbar für körpereigene, aber auch verabreichte neutralisierende Antikörper.
Im Gegensatz dazu setzt der neue Wirkstoff SP6 an einem anderen, weniger häufig durch Mutationen veränderten Teil des Spike-Proteins an. „Es ist zu erwarten, dass künftig noch mehr Flucht-Mutationen an der Bindungsstelle auftreten werden. Daher sind davon unabhängige Wege, die Infektion zu verhindern, wichtig und müssen weiter erforscht werden“, konstatieren Schmitz und seine Kollegen. Aptamere wie SP6 könnten ein Baustein dieser alternativen Hemmstoffe für SARS-CoV-2 sein.
„Je mehr solcher Mutationen sich anhäufen, desto größer wird die Gefahr, dass die verfügbaren Medikamente und Impfstoffe nicht mehr wirken“, betont Mayer. „Unsere Studie könnte den Blick auf eine alternative Achillesferse des Erregers lenken.“
Noch einiges an Tests nötig
Bis das von den Forschern entdeckte Aptamer allerdings bei Patienten eingesetzt werden kann, muss es erst noch in Tierversuchen getestet werden. Sollte sich seine Wirkung aber bestätigten, dann könnte es vielleicht sogar einfach per Nasenspray verabreicht werden. (Angewandte Chemie International Edition, 2021; doi: 10.1002/anie.202100316)
Quelle: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
