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Scharfer Blick in die Muskelzelle

Kryoelektronentomographie deckt molekulare Details des Sarkomers auf

SArkomer
Aktin- und Myosin-Filamente in einem Sarkomer, der kleinsten funktionellen Einheit eines Muskels. © MPI f. molekulare Physiologie

Forscher haben erstmals die kleinste funktionelle Einheit der Muskelfaser bis ins kleinste Detail sichtbar gemacht. Mithilfe der Kryoelektronentomografie erstellten sie hochauflösende 3D-Bilder des Sarkomers, der Struktur, in der die Interaktion von Proteinfilamenten die Muskelbewegung antreibt. Die Aufnahmen enthüllten neue, nie zuvor gesehen Details dieser wichtigen funktionellen Einheit, die die Wissenschaftler im Fachmagazin „Cell“ beschreiben.

Muskeln sind ein ebenso dynamischer wie unverzichtbarer Teil unseres Körpers. Dennoch ist ihre Struktur bislang erst in Teilen geklärt. So enthüllte erst vor kurzem eine Studie, dass jede Muskelfaserzelle Dutzende bis hunderte von Zellkernen mit Arbeitsteilung besitzt. Neben den Kernen enthält jede Muskelfaser hunderte von Fibrillen, in denen die funktionelle Einheiten unserer Muskeln sitzen – die Sarkomere. In ihnen interagieren die Proteine Myosin und Aktin miteinander und erzeugen so die Muskelkontraktion und Entspannung.

Zwar ist der Grundaufbau der Sarkomere schon länger bekannt, aber die feinen strukturellen Details der Interaktion von Aktin und Myosin blieben unklar. Bisherige Untersuchungen erreichten keine ausreichend hohe Auflösung oder wurden nur mit einzelnen Bestandteilen durchgeführt.

Schockgefroren und mit Elektronen durchleuchtet

Den ersten detaillierten Einblick in die Feinstruktur eines Sarkomers haben nun Zhexin Wang vom Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund und seine Kollegen mithilfe der Kryoelektronentomografie gewonnen. Dafür wird Muskelgewebe einer Maus zunächst bei etwa minus 175 Grad schockgefroren. Aus der gefrorenen Probe fräsen die Forscher mit einem Ionenstrahl einen Teil einer Muskelfibrille heraus.

So entsteht eine hauchdünne, elektronendurchlässige Lamelle mit einer Dicke von nur etwa 100 Nanometern. Im Elektronenmikroskop wird nun diese Lamelle schrittweise gekippt, während eine Serie von Bildern erstellt wird. Wie bei der Computertomografie entsteht dann durch die Kombination dieser Einzelaufnahmen ein dreidimensionales Bild.

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Struktur bis in fast atomare Auflösung

Als Ergebnis dieser Untersuchung konnte das Team die dreidimensionale Organisation des gesamten Sarkomers enthüllen. „Mit der Kryoelektronentomografie können wir detaillierte 3D-Bilder des gefrorenen Muskels in einem annährend natürlichen Zustand erhalten“, sagt Wangs Kollege Stefan Raunser. „Wir können jetzt eine Muskelfibrille mit nahezu atomarer Auflösung betrachten, eine Dimension, die uns bis vor Kurzem noch vollkommen verschlossen war. Das ist faszinierend!“

Konkret zeigten die Aufnahmen beispielsweise, wie die Aktinfäden an der Z-Scheibe verankert sind, der Trennscheibe zwischen zwei Sarkomereinheiten. Sie bildet demnach ein unregelmäßiges Netz und kann unterschiedliche räumliche Anordnungen annehmen. Zudem wurde sichtbar, wie die dünneren Aktin- und dickeren Myosin-Filamente in ihrem überlappenden Teil angeordnet sind: Jeweils ein Aktinfaden ist von drei dickeren Myosinfäden umgeben.

Bindung mit doppeltem Köpfchen

Zum ersten Mal machten die Forscher zudem sichtbar, wie die Proteinfilamente im kontrahierten Muskel aneinander binden – und enthüllte Überraschendes: Zwei Köpfchen desselben Myosins können an einen Aktinstrang binden. Auch eine weitere, bislang nur vermutete Anordnung, bei der jeweils ein Myosinköpfchen des Doppelkopfs an zwei verschiedene Aktinstränge bindet, konnte zum ersten Mal experimentell nachgewiesen werden.

„Dies ist erst der Anfang. Kryoelektronentomografie entwickelt sich immer mehr von einer Nischen-Technologie zu einer weit verbreiteten Methode innerhalb der Strukturbiologie“, sagt Raunser. „Bald werden wir in der Lage sein, Muskelkrankheiten auf molekularer und sogar atomarer Ebene zu untersuchen.“ Die untersuchten Mäusemuskelzellen sind denen des Menschen sehr ähnlich, dennoch planen die Forschenden, in naher Zukunft auch menschliches Muskelgewebe aus Biopsien oder aus pluripotenten Stammzellen zu untersuchen. (Cell, 2021; doi: 10.1016/j.cell.2021.02.047)

Quelle: Max-Planck-Gesellschaft

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