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Neue Ansätze zur Reparatur defekter Gene

Renaissance für Virentaxis

Trotz der zahlreichen Rückschläge mit Adeno- und Retroviren feiern virale Genfähren auch in anderen Studien inzwischen wieder eine Renaissance. Dank der Gentechnik ist es heute besser als früher möglich, sich die Genfähren so zurechtzubasteln, dass sie ihre Fracht gezielter ins Erbgut bringen.

HI-Viren (grün) an einem T-Lymphozyten © CDC

Blockadegene gegen Aids

Wie dies funktioniert, belegen unter anderem 2006 Forscher der University of Pennsylvania. Sie nutzen erstmals Lentiviren als Genfähren – die Unterart von Retroviren, zu denen auch das Aids-Virus gehört. Für ihre Studie schleusen sie in das Erbgut eines Lentivirus eine Gensequenz ein, die, wenn sie in den Zielzellen abgelesen wird, wichtige HIV-Gene deaktiviert. Die aus diesem Abschnitt erzeugte Boten-RNA lagert sich dabei an das Erbgut des eindringenden Aidsvirus an und verhindert, dass bestimmte Gene ausgelesen werden. Als Folge kann sich das Virus nicht vermehren.

Im weltweit ersten klinischen Test einer solchen lentiviralen Gentherapie impfen die Wissenschaftler zunächst fünf Aidspatienten mit diesen Genfähren. Für die Patienten ist dies die letzte Hoffnung, denn die gängigen antiviralen Therapien schlagen bei ihnen nicht an. Schnell erweist sich ihre Hoffnung durchaus als begründet: Die zuvor durch Aids stetig sinkende Zahl der Abwehrzellen bleibt bei allen fünf Patienten stabil, bei einem von ihnen werden sie sogar wieder mehr. Und auch die Virenlast – die Menge der Aidsviren im Blut – sinkt bei vier der fünf Testpatienten. Noch viel wichtiger aber: Auch drei Jahre nach dieser Gentherapie finden die Forscher keine Anzeichen für krebserregende Mutationen am Erbgut. „Lentivren erscheinen uns daher als vielversprechende Vektoren für einen Gentransfer beim Menschen“, konstatieren sie im Fachmagazin „Proceedings of the National Academy of Sciences“. Wenig später erhalten sie die Genehmigung, dieses Verfahren nun auch bei einer größeren Zahl von Aidspatienten zu testen – die Studie läuft noch.

Schwund der weißen Hirnsubstanz bei einem Patienten mit ALD © Frank Gaillard/ CC-ba-sa 3.0

Reparierte Blutstammzellen gegen ALD

Ebenfalls mit Hilfe von Lentiviren gelingt es 2009 einem französisch-deutschen Forscherteam, eine tödlich endende Erbkrankheit bei zwei Jungen zu heilen. Die sogenannte Adrenoleukodystrophie (ALD) wird von einem Gendefekt auf dem X-Chromosom ausgelöst. Den Zellen fehlt dadurch ein wichtiges Transportprotein, sie können Fettsäuren nicht mehr effektiv abbauen. Als Folge sammeln sich diese Fettsäuren vor allem in der Nebennierenrinde und im Gehirngewebe an und schädigen dort die Zellen. Die Patienten verlieren typischerweise nach wenigen Lebensjahren ihr Sehvermögen, ihr Gehör und entwickeln immer schwerwiegendere Lähmungen und Muskelkrämpfe. Helfen kann – zumindest bei einigen Patienten – eine Knochenmarkstransplantation. Rund ein Drittel der Kinder stirbt allerdings dabei und für viele kann kein geeigneter Spender gefunden werden.

Abhilfe könnte nun die Gentherapie bringen. Für ihre Studie entnehmen die Wissenschaftler um Patrick Aubourg vom INSERM-Forschungszentrum in Paris zwei an ALD erkrankten siebenjährigen Jungen Blut und behandeln die darin enthaltenen Zellen – darunter auch Blutstammzellen – mit einem Lentivirus. Diesem haben sie zuvor eine intakte Kopie des ALD-Gens eingepflanzt. In Kultur schleusen die maßgeschneiderten Viren dieses Gen in das Erbgut der Blut- und Blutstammzellen ein. Um zu gewährleisten, dass sich im Körper der Jungen möglichst nur noch die Zellen mit dem reparierten Gen vermehren, zerstören die Forscher das Knochenmark der beiden Jungen durch eine Chemotherapie. Erst dann injizieren sie die genveränderten Blutzellen wieder in deren Körper.

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Meilenstein mit Nebenwirkungen

Bis allerdings ein Effekt dieser Therapie messbar wird, vergehen Monate. Denn die gentherapeutisch reparierten Blutstammzellen siedeln sich zwar im Knochenmark an und produzieren fleißig neue, gesunde Zellen. Der Hauptschaden bei ALD liegt aber im Gehirn – und bis die neuen Zellen dort ankommen, dauert es fast ein Jahr. Nach 16 Monaten aber stellen sich tatsächlich erste Verbesserungen ein: Das weiße Hirngewebe der beiden Jungen schrumpft nicht mehr weiter und auch ihre Sprachfähigkeit bleibt stabil und verbessert sich sogar wieder leicht.

„Das ist ein echter Meilenstein“, kommentiert der Neurologe Florian Eichler vom Massachusetts General Hospital in Boston diesen Erfolg im Magazin „New Scientist“. Allerdings, so betont er, sei diese für die Kinder enorm belastende Form der Gentherapie nur für schwere ALD-Fälle geeignet. Dennoch sehen auch Aubourg und seine Kollegen darin erneut einen Beleg, dass Lentiviren sich besser als andere Retroviren als Genfähren eignen. Eine Analyse der Blutzellen ihrer ALD-Patienten habe gezeigt, dass diese Viren ihre Genfracht deutlich gezielter ins Erbgut der Zielzellen einbauten – quasi mit der Pínzette statt mit dem Schrotgewehr.

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Nadja Podbregar
Stand: 08.02.2013

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In den Schlagzeilen

Inhalt des Dossiers

Die Gen-Reparateure
Gentherapie: Neue Chance für die Medizin?

Fehler im Code
Wie Gendefekte zu Krankheiten führen

Die erste Gentherapie
Ashanti: ein Mädchen wird zum Meilenstein

Außer Kontrolle
Der Fall Jesse Gelsinger

Krebs statt Heilung
Rückschlag bei einem Musterbeispiel

Taxi gesucht
Das Problem der viralen Genfähren

Ganz ohne Viren in die Zelle
Fettbläschen und Elektroschocks als Gen-Transporteure

Renaissance für Virentaxis
Neue Ansätze zur Reparatur defekter Gene

Marktreif
Das erste Gentherapie-Präparat

Basteln an der Keimbahn
Warum Gendefekte nicht gleich für immer beheben?

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