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Montag, 24.07.2017
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Wenn Erreger ihr Fett wegkriegen

Forscher entschlüsseln Struktur eines zentralen Enzyms des Fettstoffwechsels, das von Antibiotika blockiert wird

Max-Planck-Forscher haben die Struktur eines zentralen Enzyms des Fettstoffwechsels von Hefezellen entschlüsselt, das von Antibiotika blockiert wird. Diese Ergebnisse liefern wichtige Einblicke in die Synthese von Fettsäuren und könnten für die Entwicklung neuer hochspezifischer Antibiotika oder Krebstherapeutika genutzt werden, so die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS).
Hefezellen

Hefezellen

Fettsäuren gehören zu den unverzichtbaren Bausteinen aller lebenden Zellen. Ohne sie könnten die Zellen zum Beispiel keine Membranen bilden und sich auch nicht teilen. Sie werden von Fettsäuresynthasen hergestellt, was diese Enzyme zu vielversprechenden Zielmolekülen in der Bekämpfung von Krankheitserregern macht. Denn Bakterien und Pilze gehen ohne funktionierende Fettsäuresynthasen zugrunde. Die Bedeutung der Fettsäuren will man sich nun zunutze machen, um über die gezielte Blockade der Enzyme des Fettsäurestoffwechsels wie zum Beispiel der Fettsäuresynthase von Erregern eine antibiotische Wirkung zu erzielen.

Dabei gibt es aber ein zentrales Problem. „Wie man seit längerem weiß, findet man in der Natur verschiedene Systeme zur Synthese von Fettsäuren. In höheren Organismen etwa gibt es eine Fettsäuresynthase, die sich aus großen multifunktionalen Enzymkomplexen zusammensetzt“, erklärt Martin Grininger vom Max-Planck-Institut für Biochemie, der zusammen mit seinen Kollegen Dieter Oesterhelt und Patrik Johansson die neue Studie durchgeführt hat. „In den meisten Bakterien findet man diese Funktionseinheiten hingegen als separate Proteine, die für jeweils einen Schritt in diesem komplexen Stoffwechselweg verantwortlich sind. Obwohl wir große Unterschiede im Aufbau und in der Architektur der Fettsäuresynthasen beobachten, ist die Grundstruktur der Enzyme in allen Lebensformen stark konserviert."

Auf der Suche nach maßgeschneiderten Inhibitoren


Diese Ähnlichkeit in den Enzymstrukturen macht eine spezifische Blockade der Fettsäuresynthase in Erregern ohne Beeinträchtigung der entsprechenden menschlichen Enzyme, sehr schwierig. Um die Synthese von maßgeschneiderten Inhibitoren zu ermöglichen und so die spezifische Hemmung von Fettsäuresynthasen zu erreichen, ist es daher wichtig strukturelle Information über diese Enzym-Inhibitor-Komplexe zu gewinnen.


Fettsäuresynthase der Hefe

Fettsäuresynthase der Hefe

Johansson und Grininger gelang es mit ihren Kollegen am Martinsrieder Max-Planck-Institut Fettsäuresynthase aus Hefe mit einem Antibiotikum gemeinsam zu kristallisieren und die Molekülstruktur im Komplex aufzuklären. Hefen werden oft als Modellorganismen bei der Erforschung zellulärer Vorgänge genutzt, weil Hefezellen wie alle Eukaryonten einen Zellkern besitzen und viele Abläufe wie in menschlichen Zellen ablaufen. In PNAS präsentieren die Wissenschaftler jetzt die Struktur einer komplexen Fettsäuresynthase mit dem gebundenen Inhibitor Cerulenin.

Cerulein als unspezifischer Hemmer


Die Strukturforscher konnten zeigen, dass Cerulenin im Zentrum des Moleküls die Funktionseinheit Ketoacylsynthase angreift, die bei allen Organismen im Laufe der Evolution erhalten blieb. Damit liefern die Wissenschaftler eine Erklärung, warum Cerulein ein unspezifischer Hemmer von Fettsäuresynthasen ist und in der Medizin als Antibiotikum stärkere Nebenwirkungen hat: Es hemmt auch wichtige Strukturen der menschlichen Fettsäuresynthase.

Vielversprechender für einen medizinischen Einsatz sind spezifische Inhibitoren, die nur die Eigenheiten der bakteriellen Fettsäuresynthase erkennen und so nicht auf das menschliche Gegenstück reagieren. Für zwei Vertreter dieser neuen Generation von spezifischen Antibiotika konnten die Max-Planck-Forscher jetzt zeigen, dass sie an ganz bestimmten Molekülbereichen binden, die abseits der Cerulenin-Bindestelle liegen und einen Bereich nutzen, der im Laufe der Evolution sehr verändert wurde und variabel ist. Damit liefern die Wissenschaftler eine Erklärung, warum die beiden spezifischen Inhibitoren die bakterielle Fettsäuresynthase blockieren, die menschliche Fettsäuresynthase jedoch unbeeinflusst bleibt.

Fettsäuresynthase in blockierter Form dargestellt


Mit ihren neuen Ergebnissen bringen die Martinsrieder Forscher die Forschung an der therapeutischen Hemmung der Fettsäuresynthese um einen wichtigen Schritt weiter.

„Wir konnten erstmals eine komplexe Fettsäuresynthase in blockierter Form darstellen. Das erhöht das Wissen um den strukturellen Hintergrund der Synthese von Fettsäuren und ihrer Inhibierung ungemein. Unsere Ergebnisse bilden somit die Basis, um die Fettsäuresynthese als Ziel für Antibiotika weiter zu etablieren“, so Grininger. Und weiter: „Wir werden auch in Zukunft versuchen, neue Ansätze zur Verbesserung der Selektivität von Inhibitoren der Fettsäuresynthasen zu liefern."
(idw - Max-Planck-Institut für Biochemie, 29.08.2008 - DLO)
 
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