Ein internationales Wissenschaftlerteam hat neue Forschungsergebnisse vorgestellt, die insbesondere für die Alzheimer-Therapie von großer Bedeutung sein könnten. Ihnen ist es gelungen, die Regulationsmechanismen so genannter Sekretasemodulatoren aufzuklären, die die Produktion der im Gehirn von Alzheimer-Patienten im Krankheitsverlauf abgelagerten Peptide verringern.
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Die Forscher um Professor Dr. Boris Schmidt und Dr. Rajeshwar Narlawar von der TU Darmstadt berichten zusammen mit Forscherkollegen von der Mayo Clinic, der Harvard Medical School und drei weiteren Universitäten in der aktuellen Ausgabe von „Nature“ über ihre Ergebnisse.
Falsche Spaltung eines Proteins
Die so genannten Amyloid beta-Peptide bilden sich durch die falsche Spaltung eines Proteins (APP, Amyloid Precursor Protein), das durch mehrere Enzyme – so genannte Sekretasen (alpha, beta, gamma)- in kleinere Bruchstücke geschnitten wird. Der Schnitt der gamma-Sekretase führt schließlich zur Freisetzung von Amyloid beta-Peptiden unterschiedlicher Länge, unter anderem das aus 42 Aminosäuren bestehende Peptid Abeta42, das als besonders krankheitsfördernd gilt.
In gemeinsamen Experimenten mit Thomas Kukar und Todd E. Golde von der Mayo Clinic/Florida konnten die Darmstädter Forscher die Bindungsstelle und damit die Wirkweise von Tarenflurbil, einem Abeta42-senkenden gamma-Sekretasemodulator sowie von Fenofibrat, einem Abeta42-erhöhenden gamma-Sekretasemodulator, identifizieren.
Dabei zeigte sich, dass diese Substanzen nicht wie bisher angenommen direkt an das Enzym binden, sondern an das Substrat, also an APP bzw. Abeta. Diese ungewöhnliche Substratanbindung verändert schließlich das Schnittmuster des Enzyms und führt zu einer veränderten Freisetzung von Abeta42.
Wirkstoffe sollten wasserunlöslich sein
Dieses Ergebnis könnte nach Angaben der Wissenschaftler nicht nur für die Alzheimer-Therapie von großer Bedeutung sein, sondern für alle biochemischen Prozesse, bei denen in der Membran schneidende Proteasen beteiligt sind.
Eine überraschende Erkenntnis aus der Sicht der Medizinischen Chemie ist zudem, dass die Wirkstoffe eher wasserunlöslich sein sollten, was jedoch eine Verabreichung in Tablettenform erschwert.
(idw – Technische Universität Darmstadt, 13.06.2008 – DLO)
