Anzeige
Genetik

K.o. für Knock-outs

Wissenschaftler enthüllen genetische Redundanzen bei der Muskelentwicklung

Das Ausschalten des Myf5-Gens (links) führt nicht zu einer dauerhaften Eliminierung von Skelettmuskelzellen. In dem Schnitt durch das Muskelgewebe ist daher - ebenso wie bei den Kontrolltieren rechts - das charakteristische Muskelprotein (die schwere Myosinkette, hier rot angefärbt) nach wie vor gut zu erkennen. Das Ausschalten des Myogenin-Gens (mittleres Foto) führt dagegen zu einem dauerhaften Verlust an Skelettmuskelzellen und damit des charakteristischen Muskelproteins. Zellkerne sind blau gefärbt; der Balken entspricht 200 µm. © Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung

Um die Funktion eines Gens zu entschlüsseln, bedienen sich Forscher oftmals so genannter Knockout-Mäuse. Bei diesen sind bestimmte Gene gezielt ausgeschaltet worden, was zu Konsequenzen beispielsweise im Bau und in der Funktion von Organen führt. Oft bleiben solche Knock-out-Mäuse jedoch unauffällig, was auf die Existenz von Kompensationsmechanismen hinweist. Forscher haben nun erstmals gezeigt, dass eine solche Kompensation nicht unbedingt durch ein anderes Gen innerhalb derselben Zelle erfolgen muss, sondern dass offenbar auch ein anderer Zelltyp die Aufgabe der ursprünglich verantwortlichen Zellpopulation übernehmen kann.

Die Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim untersuchten in ihrer Studie die Gene, die für die Entwicklung des Skelettmuskels von besonderer Bedeutung sind. Sie berichten über ihre Ergebnisse in der Online-Ausgabe der Fachzeitschrift Development.

Die Entwicklung der Skelettmuskulatur im Säugerembryo wird durch so genannte myogene Regulationsfaktoren (MRF) gesteuert. Diese werden – so zumindest die bisherigen Vorstellungen – nacheinander aktiviert. Wird einer dieser Regulationsfaktoren ausgeschaltet, so kommt es zu unterschiedlich starken Defekten bei der Muskelentwicklung – je nachdem, um welches Gen es sich dabei handelt. Das gleichzeitige Ausschalten mehrerer myogener Regulationsfaktoren führt dagegen zu einem kompletten Verlust der Muskulatur.

Die Aktivierung eines Selbstmordgens führt zum Absterben der Myf5-positiven Muskelzellen am 10. Tag der Embryonalentwicklung. Die Einleitung der Apoptose, des so genannten programmierten Zelltods, zeigt sich in der linken Bildhälfte an den rot gefärbten Zellen in den Somiten. Die Färbung ist das Resultat des TUNEL-Assays, eines Nachweisverfahrens für apoptotische Zellen. In der Vergrößerung sind apoptotische Zellen mit Pfeilen markiert. Dagegen sind bei den Wildtyp-Mäusen (rechts) keine apoptotischen Zellen zu finden. Der Balken entspricht 200 µm. © Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung

Für die Wissenschaftler war das ein Hinweis, dass zumindest die Funktion einiger Gene durch andere übernommen werden kann. Bisher gingen sie davon aus, dass eine solche Kompensation innerhalb einer Zelle stattfindet – ein Gen hier also ersatzweise für ein anderes einspringt. Möglich ist es aber auch, dass ein Gen nur in einem bestimmten Zelltyp agiert und dass bei einem Ausfall dieser Zellen als Kompensation andere Zellgruppen einspringen, die nun statt des ausgeschalteten Gens ein „Ersatzgen“ aktivieren.

Selbstmord-Gen eingeschleust

Thomas Braun und seine Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim wollten es genau wissen und schleusten deshalb ein so genanntes Selbstmord-Gen in das Genom von Mäusen ein. Dieses Gen wurde gezielt während der Embryonalentwicklung der Muskulatur aktiviert. Die Folge: Nahezu alle Zellen, die den für die Entwicklung der Skelettmuskulatur wichtigen Muskelentwicklungsfaktor Myf5 enthielten, starben bis zum 16. Tag der Embryonalentwicklung ab.

Anzeige

Dabei handelte es sich um die Mehrzahl der frühen Muskelzellen in den sich entwickelnden Embryonen. Trotzdem kam es zu keinem bleibenden Defekt: Andere Zellen, die einen anderen myogenen Regulationsfaktor produzieren (MyoD) teilten sich nun verstärkt und konnten damit das Fehlen der Zellpopulation mit Myf5 kompensieren.

„Bisher gingen die Wissenschaftler davon aus, dass alle Muskelzellen von der Myf5-positiven Zellpopulation abstammen“, sagt Braun. „Wir haben nun gezeigt, dass das nicht der Fall ist. Vielmehr sind diese Zellen nur eine von mehreren Zellpopulationen, die an der Muskelentstehung beteiligt sind.“

Kompensatorisches Potenzial begrenzt

Allerdings zeigt ein weiteres Experiment der Nauheimer Forscher, dass ein solches kompensatorisches Potenzial trotzdem begrenzt ist. Mittels eines Selbstmord-Gens eliminierten die Forscher jene Zellen, die den Regulationsfaktor Myogenin produzierten. Das führte nun jedoch zu einem dauerhaften Verlust aller Skelettmuskelzellen am 19. Tag der Embryonalentwicklung. Offensichtlich markiert das Myogenin-Gen alle Muskelzellen und nicht eine bestimmte Untergruppe.

„Wir müssen daraus schließen, dass nicht alle an der Muskelentwicklung beteiligten Gene ersetzbar sind“, sagt Braun. „Der Verlust aller Skelettmuskelzellen nach dem Ausschalten der Myogenin-exprimierenden Zellen in unseren Experimenten zeigt, dass zumindest einige Aspekte während der Entwicklung der Skelettmuskulatur in den allermeisten Zellen zu finden sind und ein Ausfall dieser Zellen dann nicht kompensiert werden kann.“ Offenbar läuft die Entwicklung des Skelettmuskels also nicht einfach sequenziell ab, sondern mehrere Gene und Zellpopulationen sind in einem komplexen Prozess parallel an der Muskelentwicklung beteiligt.

Muskelaufbau durch gezielte Stimulation

Durch diese Arbeiten haben die Forscher auch Hinweise darauf erhalten, dass auch die Stammzellen des Muskels, die etwa die Heilung von Muskelfaserrissen oder anderen Schädigungen vermitteln, eine heterogene Gruppe darstellen.

„Es wird in der Zukunft spannend sein herauszufinden, ob einzelne Untergruppen von Muskelzellen, die während der Embryonalentwicklung angelegt werden, gesonderte Funktionen bei der Regeneration der Muskulatur und der Aufrechterhaltung der Muskelmasse im Alter spielen“, so Braun. Die Nauheimer Forscher haben die Hoffnung, durch gezielte Stimulation der von ihnen identifizierten Zellpopulationen die Regeneration und den Aufbau von Muskeln zu fördern.

(MPG, 31.03.2008 – DLO)

Teilen:
Anzeige

In den Schlagzeilen

Diaschauen zum Thema

Dossiers zum Thema

News des Tages

Bücher zum Thema

Der kleine Medicus - von Dietrich H. W. Grönemeyer

Wunder Mensch - Eine Reise durch unseren Körper von Alexander Tsiaras und Barry Werth

Die neue Welt der Gene - Visionen - Rätsel - Grenzen von Joachim Bublath

Dolly - Der Aufbruch ins biotechnische Zeitalter von Colin Tudge, Ian Wilmut & Keith Campbell

Die Genomfalle - Versprechungen der Gentechnik, ihre Nebenwirkungen und Folgen von Ursel Fuchs

Ingenieure des Lebens - DNA-Moleküle und Gentechniker von Huub Schellekens und Marian C Horzinek (Übersetzer)

Top-Clicks der Woche