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Mittwoch, 13.12.2017
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Tuberkulose-Erreger doppelt verpackt

Einblick in Zellhülle eröffnete neue Ansätze für Bekämpfung

Zum ersten Mal haben 3D-Aufnahmen gezeigt, dass der Tuberkelbazillus an seiner Oberfläche von einer Doppelmembran umgeben ist. Damit beendet die jetzt in der Fachzeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) erschienene Studie eine lange wissenschaftliche Diskussion um den äußeren Schutzschild der Bakterien und eröffnet neue Ansätze für die Entwicklung von Medikamenten gegen Tuberkulose.
3D-Struktur eines Ausschnitts aus der Zellhülle des Mykobakteriums.

3D-Struktur eines Ausschnitts aus der Zellhülle des Mykobakteriums.

Im März 1882 berichtete Robert Koch erstmalig über den Erreger der Tuberkulose und beschrieb die damalige Situation: „Die Statistik lehrt, dass ein Siebtel aller Menschen an Tuberkulose stirbt ..." Noch immer erkranken jährlich zehn Millionen Menschen an Tuberkulose, und jeden Tag sterben etwa 4.000 mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Patienten. Die medikamentöse Behandlung ist langwierig und der Schutz durch Impfung nach wie vor unzureichend.

Deshalb befassen sich weltweit Forschergruppen mit der Untersuchung der „säurefesten Stäbchen“, die durch eine komplexe und für die meisten Moleküle schwer überwindbare Zellwand geschützt sind. Ihr verdanken die Mykobakterien die besondere Unempfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen und antibakteriellen Substanzen. Es ist schon länger bekannt, dass langkettige, fest gebundene Fettsäuren - die Mykolsäuren - zur Erhaltung der Widerstandsfähigkeit der Zellwand notwendig sind.

Eiskalte Elektronenmikroskopie löst Rätsel der Zellhülle


Doch vom Aufbau der Zellhülle existeren noch immer unvollständige und zum Teil widersprüchliche Vorstellungen. So nahmen Forscher bislang an, dass die Mykolsäuren eine geschlossene Schicht bilden, oder dass sie den inneren Teil einer definierten Doppelschicht stellen, die besonders dick und asymmetrisch gestaltet ist. Harald Engelhardt und seine Gruppe am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried konnten nun erstmalig direkt nachweisen, dass die äußere Zellwandschicht der Mykobakterien aus einer klar strukturierten Lipid-Doppelmembran besteht.


Christian Hoffmann untersuchte dabei die äußere Zellwand von Mycobacterium smegmatis und Mycobacterium bovis BCG, einem engen Verwandten des Tuberkulose- Erregers, im Elektronenmikroskop. Die am Institut entwickelte Technik der Kryo-Elektronentomographie ermöglichte es den Wissenschaftlern erstmalig, 3D-Aufnahmen der Doppelmembran-Struktur bei intakten Zellen zu gewinnen. Bei dieser Technik werden von schockgefrorenen Zellen Projektionen aus verschiedenen Winkeln aufgezeichnet, wobei für Anzahl, Schärfe und Kontrast der Aufnahmen ein Optimum gefunden werden muss. Die bei -190 °C gekühlte Probe kann dem Elektronenstrahl zeitlich nur sehr begrenzt ausgesetzt werden, um einer Zerstörung vorzubeugen.

Äußere Membran anders als gedacht


Hoffmann und seine Kollegen beobachteten in ihren tomographischen Daten entgegen den Erwartungen eine eher symmetrische und wesentlich dünnere Struktur der äußeren mykobakteriellen Membran. Sie können jetzt auch die Einbettung der Porenproteine in die äußere Membran von Mycobacterium smegmatis befriedigend erklären. Die molekulare Struktur der Proteine hatte bislang nicht zu den bekannten Zellwandmodellen gepasst.

Engelhardt, der Leiter des Forschungsprojekts, stimmt mit den bisherigen Vorstellungen in soweit überein, dass die Mykolsäuren die äußere Membran in der Zellwand verankern. „Doch die Membran ist wohl nicht so gebaut, wie man annahm. Die Mykol- und übrigen Fettsäuren müssen in der Lipidmembran anders angeordnet sein als gedacht."

Die Martinsrieder Mikrobiologen und Strukturforscher halten eine genauere Untersuchung der äußeren Membran von Mykobakterien für notwendig. Die jetzigen Ergebnisse sind eine wesentliche Voraussetzung dafür. Denn nun können gezielt Studien zum Stofftransport durch die äußere Membran durchgeführt werden, die auch für die Entwicklung von Chemotherapeutika von Bedeutung sein werden. „Schließlich müssen die Medikamente möglichst gut durch die mykobakterielle Zellwand an ihren Wirkungsort gelangen, und dafür ist ein besseres Verständnis der Zellhülle hilfreich", so Engelhardt.
(Max-Planck-Institut für Biochemie, 04.03.2008 - NPO)
 
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