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Mittwoch, 24.05.2017
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RNA-Interferenz: Bindung nach Zufallsprinzip

Forscher entschlüsseln entscheidende Mechanismen auf molekularer Ebene

Sie wird bereits für den Kampf gegen Krankheiten eingesetzt und den Nobelpreis gab es im letzten Jahr dafür auch schon: die RNA-Interferenz. Doch wie dieser zelleigene Abwehrmechanismus im Detail funktioniert, ist bis heute nur in Teilen verstanden. Jetzt hat eine Forschergruppe Erkenntnisse darüber gewonnen, wie die Bindung von RNA an den entscheidenden Hemmkomplex erfolgt.
DNA

DNA

RNA-Interferenz (RNAi) ist ein natürlicher Abwehr- und Steuerungsmechanismus der Zelle, der unerwünschte RNA-Moleküle eliminiert, indem er neutralisierende Gegenstücke der entsprechenden RNA-Stränge erzeugt und so ein weiteres Auslesen und Kopieren der RNA verhindert. Sein Potenzial für den therapeutischen Einsatz wurde im vergangenen Jahr durch die Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin anerkannt. Tatsächlich befinden sich derzeit bereits die ersten Medikamente in der klinischen Prüfung, die auf diesem Mechanismus beruhen. Trotzdem ist dieser Prozess bei weitem noch nicht bis in alle Details aufgeklärt und bietet somit noch genügend Spielraum zur Optimierung darauf beruhender medizinischer Therapien.

No “RISC”, no fun


Genau aus diesem Potenzial hat nun eine Gruppe am Campus Vienna Biocenter mit der Klärung wesentlicher Details zur Effizienz der RNA-Interferenz geschöpft. „Ein entscheidender Schritt der RNA-Interferenz ist die Bindung der zu eliminierenden RNA durch den so genannten RISC, den RNA-Induced Silencing Complex“, erklärt Projektleiter, Stefan L. Ameres von der Universität Wien: „Über die anschließende Zerstörung der Ziel-RNA durch den RISC weiß man recht viel über die davor erfolgende Entscheidung, welche RNA gebunden wird und wie genau dies geschieht, nur wenig. Zur Klärung dieses Vorgangs konnten wir nun einen wichtigen Beitrag leisten." Ihre Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell“ veröffentlicht.

Schematische Darstellung einer RISC-Ziel RNA Interaktion

Schematische Darstellung einer RISC-Ziel RNA Interaktion

Zugänglichkeit entscheidend


Zunächst konzentrierte sich das Team dabei auf die Charakterisierung des Einflusses der RNA-Struktur: Variationen eines RNA-Zielmoleküls wurden hergestellt, in denen die RISC-Bindungsstellen aufgrund von Strukturunterschieden zunehmend weniger gut zugänglich waren. „Das war eine wirklich klare Sache. Je weniger gut die Bindungsstelle zugänglich war, desto weniger effizient erfolgte die Eliminierung der Ziel-RNA durch den RISC“, so Ameres. „Unsere Schlussfolgerung aus diesen Daten ist, dass der RISC keine Funktionalität besitzt, die es ihm erlaubt, RNA-Moleküle strukturell zu ändern - eine wichtige Erkenntnis zur effektiven Anwendung dieses Prozesses."


Bindung nach Zufallsprinzip


Ebenso grundlegend für das Verständnis von RNA-Interferenz war ein weiteres Ergebnis: Die Bindungsstärke zwischen Ziel-RNA und dem RISC muss einen bestimmten Schwellenwert überschreiten, damit der weitere Prozess der RNA-Eliminierung eingeleitet wird. Dieses Ergebnis deutet tatsächlich an, dass RISC RNA eher zufällig bindet und erst die Stärke dieser Bindung die Entscheidung über das weitere Schicksal der RNA besiegelt. "Man kann sich das so vorstellen, dass RISC während der Bindung seiner Ziel-RNA eine Kontroll-Instanz durchlaufen muss, um sicherzustellen, dass wirklich nur bestimmte RNAs zerstört werden", so Dr. Ameres.
(Universität Wien, 16.07.2007 - NPO)
 
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