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Montag, 23.10.2017
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„Tuberkelhelfer“ in Fresszellen entlarvt

Protein coronin 1 entscheidend für Überlebensstrategie des Tuberkuloseerregers

Ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit dem Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis infiziert, und rund zwei Millionen Menschen sterben jährlich an der Infektionskrankheit. Ein Schweizer Forscherteam hat nun den Trick erkannt, mit dem das tödliche Bakterium seine Zerstörung durch die menschliche Immunabwehr verhindert. Die Forschungsergebnisse wurden in der der Fachzeitschrift "Cell" veröffentlicht.
Makrophage (blau) umschlingt Tuberkulose-Erreger (rot)

Makrophage (blau) umschlingt Tuberkulose-Erreger (rot)

Der Tuberkuloseerreger besitzt die außergewöhnliche Fähigkeit, sich innerhalb von Fresszellen, so genannten Makrophagen, zu verstecken, ohne vernichtet zu werden. Normalerweise werden Bakterien im Inneren der Makrophagen von so genannten Phagosomen aufgenommen und an bestimmte Zellorganellen, die Lysosomen, weitergereicht, die die Erreger verdauen. Doch M. tuberculosis hat eine sehr effektive Strategie entwickelt, um gegen diese Immunabwehr zu bestehen, indem es seine Auslieferung an die Lysosomen verhindert und in den Phagosomen überlebt. Diese Persistenz ist mit ein Grund, weshalb durch Tuberkulose mehr Menschen sterben als durch jeden anderen bakteriellen Krankheitserreger.

Zellstrukturprotein oder Tuberkelhelfer?


Wie aber gelingt dem Tuberkelbazillus dieses „Verstecken“? Bereits 1999 hatten Prof. Dr. Jean Pieters und sein damaliger Forschungsassistent Giorgio Ferrari am Biozentrum der Universität Basel ein Protein namens TACO identifiziert (heute als coronin 1 bezeichnet), von dem sie vermuteten, dass es die Auslieferung der Krankheitserreger an die Lysosomen verhindert. "Nun ging es um den Nachweis, dass TACO/coronin 1 der entscheidende Faktor für das Überleben von M. tuberculosis war", erläutert Pieters.

Andere Forschungsergebnisse hatten zuvor nahe gelegt, dass dieses Protein nicht die Tuberkulose, wohl aber die Regulierung der Zellstruktur beeinflusst. Um dies zu testen entwickelte der Doktorand Jan Massner deshalb zusammen mit der Transgenic Mouse Core Facility am Biozentrum ein Mausmodell ohne das coronin 1-Protein. Und gleich, welchen Aspekt der Zellstruktur die Basler Wissenschaftler analysierten, zeigte sich kein Unterschied zwischen Tieren mit und ohne coronin 1. Das Ergebnis der anderen sTUdien ließ sich demnach nicht bestätigen.


Jetzt ging es darum, die potenzielle Rolle des Proteins beim Überleben von M. tuberculosis im Labor zu untersuchen. Mit ausgefeilten Experimentanlagen gelang den Wissenschaftlern schließlich der Nachweis: Wenn coronin 1 fehlt, hat M. tuberculosis keine Chance. Die Bakterien werden unverzüglich zu den Lysosomen transportiert und zerstört.

Signalmolekül entscheidend


Doch damit war noch nicht erklärt, wie die Anwesenheit von coronin 1 den Abbau von M. tuberculosis blockiert. Eine wichtige Idee lieferte schließlich Rajesh Jayachandran, der vorschlug, bei der Infektion der Zellen mit den Mykobakterien die beiden Substanzen Cyclosporin A und FK506 hinzuzufügen. Diese zwei Wirkstoffe sind gebräuchlich, um das Signalmolekül Calcineurin zu blockieren. Die Resultate waren erstaunlich: Der Zusatz der Calcineurinhemmer imitierte die Beseitigung von coronin 1 perfekt. Das wies darauf hin, dass coronin 1 das Signalmolekül Calcineurin aktiviert, um den Transport der Erreger zu den Lysosomen zu unterbinden.

Versuche an Mäusen bestätigten diese Erkenntnis: Während die Tuberkelbakterien bei den unbehandelten Mäusen fern der Lysosomen verharrten, wurden sie bei den Tieren, die Calcineurinhemmer erhalten hatten, unverzüglich an die Lysosomen weitergereicht. Damit war der Nachweis erbracht, dass sich M. tuberculosis den Signalweg von Calcineurin für sein Überleben im Zellinnern zunutze macht.

Neuer Weg für die Tb-Forschung eröffnet


Die Forschungsergebnisse eröffnen neue Perspektiven zur Bekämpfung von Tuberkulose, auch wenn es bis zu Präparaten für eine Behandlung der Krankheit noch ein weiter Weg ist. "Was wir jetzt in der Hand haben, ist ein komplett neuer und unerwarteter Pfad, von dem wir wissen, dass wir über ihn kleine Moleküle zu den Zielzellen hin schleusen können. Eine unserer künftigen Herausforderungen wird es sein, die einzelnen Prozesse besser zu verstehen und zu begreifen, welche Elemente sie in Gang setzen und stoppen", so Pieters.
(Universität Basel, 16.07.2007 - NPO)
 
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