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Mittwoch, 29.03.2017
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Tuberkulose: Anti-Immun-Enzym entschlüsselt

Struktur eines Tuberkulose-Enzyms eröffnet neue Therapiemöglichkeiten

Forscher haben jetzt die Struktur eines Enzyms enthüllt, mit dem sich der Tuberkuloseerreger gegen die menschliche Immunabwehr schützt. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Behandlung der Infektionskrankheit. Die Forschungsergebnisse werden von den "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS) veröffentlicht.
Makrophage (blau) umschlingt Tuberkulose-Erreger (rot)

Makrophage (blau) umschlingt Tuberkulose-Erreger (rot)

Die Tuberkulose ist mit weltweit rund zwei Millionen Todesfällen im Jahr noch immer eine der größten gesundheitlichen Bedrohungen. Sie zu bekämpfen ist unter anderem deshalb so schwierig, weil der Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis außerordentlich erfolgreiche Strategien entwickelt hat, um in infizierten Wirtszellen zu überleben. Nun haben Forscher um Prof. Dr. Jean Pieters vom Biozentrum der Universität Basel und des Paul Scherrer Instituts die Struktur eines Schlüsselproteins aufgedeckt, das von M. tuberculosis produziert wird, um die eigene Zerstörung durch die menschliche Immunabwehr zu verhindern.

Tarnung im Inneren von Fresszellen


Ein Teil des Erfolgs des Tuberkuloseerregers liegt in seiner Fähigkeit, sich vor der menschlichen Immunabwehr zu schützen, indem er sich schlummernd im Innern von Fresszellen, den so genannten Makrophagen, verbirgt, die normalerweise die Erreger vernichten. Im Innern der Makrophagen werden Krankheitserreger normalerweise von so genannten Lysosomen angegriffen. Doch das Tuberkulosebakterium produziert ein Enzym namens Proteinkinase G (PknG), mit dessen Hilfe es die eigene Vernichtung verhindert.

Bereits frühere Forschungsergebnisse hatten gezeigt, dass eine Chemikalie namens AX20017 mit diesem PknG wechselwirkt. Sie blockiert das Enzym und ermöglicht somit den Lysosomen die Zerstörung des Tuberkuloseerregers. Nun ging es den Forschern darum, mehr über die genaue Wirkungsweise dieses Hemmstoffes zu erfahren und sicherzugehen, dass er keine zellulären Funktionen in der Wirtszelle beeinträchtigt.


Röntgenstrahlen als Forschungswerkzeug


Um die Spezifität der Hemmung zu verstehen und die Struktur von PknG zu entschlüsseln, hat sich das Basler Forscherteam mit einer Gruppe von Strukturbiologen des Paul Scherrer Instituts zusammengeschlossen, mit dem Ziel, die Struktur von PknG im Komplex mit dem Inhibitor auf atomarer Ebene zu lösen. Nicole Scherr nutzte zusammen mit anderen Forschenden eine Technik namens X-ray-Kristallographie, um die Funktionsweise des AX20017-Hemmstoffes zu visualisieren. Dabei werden Röntgenstrahlen durch das kristallisierte Protein gesendet, wobei die Strahlen durch die Atome des Kristalls unterschiedlich gebeugt werden. Die exakte Struktur wird schließlich anhand des detektierten Röntgenmusters bestimmt.

Die Kenntnis der Struktur von PknG ermöglicht es, dieses Molekül im Detail zu studieren und bessere Hemmstoffe zu entwickeln, welche möglicherweise eines Tages als Medikamente für die Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können. Die Forschungsresultate sind gerade im Hinblick auf das neuerliche Wiederaufkommen medikamentenresistenter Tuberkulosestämme von besonderem Interesse.
(Universität Basel, 04.07.2007 - NPO)
 
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