Spätestens durch die Verleihung des Medizin-Nobelpreises 2006 an Andrew Z. Fire und Craig C. Mello sind kurze Ribonukleinsäuren, so genannte Micro-RNAs und „small interfering RNAs“, auch in der Öffentlichkeit bekannt geworden. Sie haben eine große Bedeutung als Regulatoren von Genexpression und zellulären Signalketten und sind damit auch mögliche Zielmoleküle für die moderne Krebstherapie. Wissenschaftler haben jetzt erstmals gezeigt, dass das Proteinprodukt des Tumorsuppressor-Gens p53 die Zellteilung unterdrückt und den Zelltod durch Aktivierung von Micro-RNAs einleitet.
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Zellen besitzen Kontroll-Mechanismen, die DNA-Schädigung erkennen und reparieren oder bei zu starken Schäden den programmierten Zelltod einleiten beziehungsweise die Zellteilung unterdrücken, um die Entstehung von Krebs zu verhindern. Ein zentraler Knotenpunkt dabei ist das p53 Gen, das daher auch als Tumorsuppressor-Gen bezeichnet wird. In 50 bis 60 Prozent der am häufigsten vorkommenden Krebserkrankungen ist p53 verändert und kann daher seine Tumorunterdrückungs-Funktion nicht mehr ausüben. Die Schädigung der DNA kann dann durch chemische Substanzen, wie Benzo(a)pyren in Zigaretten-Rauch, durch UV-Strahlung und auch durch die Aktivierung von Onkogenen entstehen.
Lungenkrebs-Zellen im Visier der Forscher
Die Wissenschaftler um Heiko Hermeking am Max-Planck-Institut (MPI) für Biochemie in Martinsried haben jetzt untersucht, ob der Transkriptionsfaktor p53 die Bildung von Micro-RNAs, beeinflusst und dadurch die Zellteilung unterdrückt. Unterstützt wurden sie dabei von Gunter Meister, einem Spezialisten für die Biochemie der Micro-RNA-Prozessierung.
Um die Bildung von Micro-RNAs unter kontrollierten Bedingungen untersuchen zu können, setzten Valery Tarasov, Peter Jung, Berlinda Verdoodt, Dmitri Lodygin, Antje Menssen, Meister und Hermeking regulierbare, so genannte episomale Vektoren ein, mit denen p53 in Lungenkrebs-Zellen ein- und ausgeschaltet werden konnte. In dem sie jeweils 100.000 kleine RNAs aus Zellen mit und ohne p53 Aktivierung sequenzierten, fanden sie signifikante Unterschiede in der Häufigkeit von bestimmten Micro-RNAs. So wurden 34 Micro-RNAs induziert und 16 wurden vermindert gebildet wenn p53 aktiv war. Hierzu wurden 20 Millionen Basenpaare sequenziert, was mittels der so genannte 454-Sequenzierung, einer neuartigen Hochdurchsatz-Methode, möglich war.
Bald Tumortherapie mithilfe von Micro-RNAs?
„Ganz besonders auffallend war die Zunahme der Micro-RNA miR-34a, die mehr als 30-fach durch p53 induziert wurde“, so Hermeking, der die Studie leitete. „Wir fanden dann heraus, dass miR-34a nur in Zellen mit intaktem p53 durch DNA-Schädigung induziert wird. Zusätzlich konnten wir nachweisen, dass das p53 Protein direkt am miR-34a Gen sitzt und dieses anschaltet. Die Wiedereinführung von miR-34a in Tumorzellen löste Zelltod aus und verhinderte zudem die Zellteilung. So war klar, wie miR-34a zur Unterdrückung von Tumorwachstum beiträgt.“
Die Arbeit der Molekularbiologen am Max-Planck-Institut für Biochemie wirft ganz neues Licht in die Aufklärung der komplexen Regulationsaktivität des Tumorwächters p53 und öffnet neue Wege zur Entwicklung von gezielter Tumortherapie mit Hilfe von Micro-RNAs.
(idw – MPI für Biochemie, 13.06.2007 – DLO)
