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Montag, 24.07.2017
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Leukämie-Verursacher auf Chromosom 13 lokalisiert

Entstehung von B-Zell-Chronisch Lymphatischer Leukämie untersucht

Die Entstehung von Krebserkrankungen ist in weiten Teilen noch immer ungeklärt. Doch in manchen Fällen lassen sich inzwischen eindeutige Beziehungen zu Genen oder Genabschnitten nachweisen. So auch bei bestimmten Leukämieformen: Hier reicht es schon aus, dass ein winziger Teil des 13. Chromosoms fehlt, damit die weißen Blutkörperchen unkontrolliert zu wachsen beginnen. Den Mechanismus dieses Effekts haben jetzt Forscher genauer untersucht.
Chromosom 13

Chromosom 13

Bei einer ganzen Reihe von Tumoren, vor allem aber bei Chronisch Lymphatischen Leukämien vom B-Zell Typ (B-CLL), fehlt ein kurzer, genau beschriebener Bereich des Chromosoms 13. Wissenchaftler vermuten in diesem genomischen Abschnitt (13q14.3) ein Gen, dessen Verlust zu einer Anhäufung von beispielsweise B-Zellen und damit einem B-Zell Lymphom führt. Um dieses Gen zu identifizieren, hat ein aus verschiedenen weltweit verteilten Arbeitsgruppen bestehendes Wissenschaftlerteam zunächst alle Gene in diesem Bereich identifiziert und isoliert. In einem weiteren Schritt wurden die so isolierten Gene auf Veränderungen in ihrer genomischen Sequenz in Tumorpatienten geprüft.

Die Wissenschaftler konnten dabei jedoch keine signifikanten Unterschiede zu gesunden gefunden werden. Keines der Kandidatengene zeigt Defekte, die zu einem vollständigen Verlust der Genfunktion führen können. Allerdings haben die Analysen gezeigt, dass bereits in gesunden Probanden lediglich eine der beiden Kopien der Kandidatengene genutzt wird, während eine Kopie stillgelegt ist und nicht verwendet wird. Das führt dazu, dass B-CLL-Patienten bereits mit dem Verlust nur einer der beiden Kopien, nämlich der aktiven Kopie, einen fast vollständigen Funktionsverlust dieser Kandidatengene aufweisen.

Verbindung zu Zelltod-Mechanismus nachgewiesen


Um den ursächlichen Krankheitsmechanismus in dieser Region aufzuklären und das oder die zentralen Kandidatengene zu identifizieren, haben die Forscher die Gene in der Region funktionell charakterisiert. Dabei konnten sie diejenigen Signalwege identifizieren, die von Kandidatengenen aus der kritischen Region auf 13q14.3 moduliert werden. Interessanterweise spielen mehrere dieser Signalwege eine zentrale Rolle bei der Induktion des gesteuerten Zelltods (Apoptose) und bei der Vermittlung von Überlebenssignalen. Beide Prozesse sind in einer Vielzahl von Tumoren gestört, insbesondere bei der B-CLL.


Um die Beteiligung dieser Signalwege am Tumor-induzierenden Mechanismus aufzuzeigen, untersuchten die Wissenschaftler an einer großen Zahl von B-CLL Patienten diese Signalwege auf tumorspezifische Veränderungen. Tatsächlich ergab sich, dass in einer statistisch signifikanten Zahl von CLL Patienten eine seltene genetische Variante eines Moleküls auftritt, das am gesteuerten Zelltod beteiligt ist, dem TRAIL-Rezeptor. Diese seltene Variante unterscheidet sich in ihrer Fähigkeit von der häufigen Variante, gezielt Zelltod auszulösen, und führt daher in B-CLL-Patienten wahrscheinlich zur Anhäufung der malignen Zellen.

Funktionelle Zusammehänge noch zu erforschen


Auch eine Regulation von Signalwegen, die für das Überleben von B-Zellen wichtig sind, ist statistisch signifikant mit Verlust der kritischen Region in 13q14.3 korreliert, so dass diese Signalwege wahrscheinlich ursächlich an der Entstehung der B-CLL beteiligt sind. Mit diesen Erkenntnissen konnte der molekulare Mechanismus stärker eingegrenzt werden, der für die Entstehung der B-CLL verantwortlich ist. In nachfolgenden Studien sollen jetzt die funktionellen Zusammenhänge dieser Signalwege im Detail charakterisiert und vor allem Interventionsmöglichkeiten in-vitro getestet werden, um potentielle neue Therapieoptionen zu eröffnen.
(Wilhelm Sander-Stiftung, 19.12.2006 - NPO)
 
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