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Montag, 27.03.2017
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Nanosonden aus der Wüste

Kamele liefern leuchtende Antikörper für die Forschung

Antikörper sind heute Schlüsselreagenzien zum Nachweis biologischer Moleküle und Strukturen in Forschung, Diagnostik und Therapie. Für den Einsatz in lebenden Zellen aber sind konventionelle Antikörper zu groß und instabil. Jetzt haben Forscher erstmals sehr viel kleinere Nachweismoleküle erzeugt. Als Vorlage dienten dabei einzelkettige Antikörper von Kamelen und den nahe verwandten Alpakas.
Alpaka Annabel half Heinrich Leonhardt (links) und Ulrich Rothbauer bei der Nanosonden-Entwicklung

Alpaka Annabel half Heinrich Leonhardt (links) und Ulrich Rothbauer bei der Nanosonden-Entwicklung

Antikörper gehören zum Abwehrarsenal des Immunsystems höherer Wirbeltiere und sind dabei wahre Verwandlungskünstler. Jedes dieser Immunmoleküle erkennt hoch spezifisch eine andere Struktur. Als wichtiges Werkzeug der biomedizinischen Forschung und Diagnostik hat sich deshalb die seit Jahrzehnten praktizierte Antikörperfärbung etabliert. Zunehmend interessiert sich die Wissenschaft aber auch für die Dynamik zellulärer Prozesse: Es geht nicht mehr nur um die Frage, wo und in welcher Menge sich ein Protein zu einem gegebenen Zeitpunkt in der Zelle befindet. Vielmehr soll jetzt geklärt werden, wie sich Proteine in der Zelle bewegen und dabei verändert werden.

Kamel-Antikörper als Vorbild


Die bisher genutzten Antikörper - meist in Kaninchen oder Mäusen erzeugt - werden in lebenden Zellen aber nicht korrekt zusammengesetzt und sind somit nicht aktiv. Diese konventionellen Antikörper bestehen aus vier Bestandteilen: zwei identischen so genannten schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, die zusammen eine Y-förmige Struktur bilden. Dabei sind aber nur Teilbereiche an der eigentlichen Antigenerkennung beteiligt.

Ein internationales Forscherteam um Professor Heinrich Leonhardt, am Biozentrum der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, entwickelte jetzt mit Erfolg sehr viel kleinere Moleküle zum Nachweis von Antigenen in lebenden Zellen. Als Vorlage dieser Moleküle dienten einzelkettige Antikörper von Kamelen und den nahe verwandten Alpakas. Wie in der online-Ausgabe von "Nature Methods" berichtet, entstehen durch die Fusion einer Untereinheit der Kamelantikörper mit fluoreszierenden Proteinen extrem kleine "Chromobodies", mit denen erstmals Antigene und deren Dynamik in lebenden Zellen nachgewiesen werden können.


Zehnmnal kleiner als konventionelle Antikörper


"Kamele und Alpakas besitzen zusätzlich wesentlich kleinere, einzelkettige Antikörper", berichtet Leonhardt. "Für unseren Ansatz haben wir wiederum nur die antigenbindende Domäne dieser einzelkettigen Antikörper verwendet, die insgesamt zehnmal kleiner ist als konventionelle Antikörper und daher auch Nanobodies - nach dem griechischen Wort 'nanos' für 'Zwerg' - genannt werden. Durch Fusion mit fluoreszierenden Proteinen haben wir jetzt leuchtende Nanosonden, so genannte 'Chromobodies' erzeugt.“

Dank ihrer geringen Größe und ihrer Stabilität können Chromobodies sogar in lebenden Zellen eingesetzt werden. Diese leuchtenden Designermoleküle können von den Zellen selbst produziert werden, heften sich dort an die entsprechenden Antigene und verfolgen deren Weg und Schicksal in lebenden Zellen. Dabei beschränkt sich das Verfahren nicht nur auf Proteine. Es können jetzt ebenso deren chemische Modifikationen und andere Zellkomponenten untersucht werden, was bislang unmöglich war.

Alternative zum Tiereinsatz


Aber auch auf anderer Ebene ergeben sich neue Möglichkeiten. Bislang werden konventionelle Antikörper in Tieren, vor allem in Kaninchen, Mäusen, Ratten, Hühnern, Ziegen und Schafen, hergestellt. Die Chromobody-Technologie bietet hierzu eine viel versprechende Alternative. Die Antikörpervielfalt kann nun dank der einfachen Struktur von Chromobodies in künstlichen, molekularen Bibliotheken angelegt werden.

"Während meiner Doktorarbeit habe ich selbst noch Antikörper in Kaninchen produziert", berichtet Dr. Ulrich Rothbauer, Erstautor der Veröffentlichung und damit maßgeblich an der Studie beteiligt. "Deshalb freue ich mich umso mehr, dass wir jetzt eine echte und äußerst effiziente Alternative zum Tiereinsatz entwickeln konnten. Wir haben mittlerweile Bibliotheken mit Milliarden solcher Chromobodies angelegt und konnten daraus bereits spezifische Sonden für verschiedene biologische Zielstrukturen gewinnen."
(Universität München, 25.10.2006 - NPO)
 
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