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Dienstag, 25.07.2017
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Alzheimer: Enzym als Januskopf

BACE1 fördert Amloid-Plaques, ist aber gleichzeitig wichtig für Schutzmantel der Nervenzellen

Seit die Wissenschaft die Entstehungsmechanismen der Alzheimer-Krankheit aufgedeckt hat, arbeiten Forscher daran, Hemmstoffe gegen diese schwere Demenzerkrankung zu entwickeln. Jetzt haben Wissenschaftler entdeckt, dass ein Enzym, das unter anderem für die Entwicklung der Myelinscheide, den „Schutzmantel“ um die Nervenzellen zuständig ist, gleichzeitig auch die Entstehung der schädlichen Eiweißablagerungen aus Vorläufersubstanzen fördert.
Nervenfasern (rot) mit unvollständig ausgebildeten Myelinscheiden (blau)

Nervenfasern (rot) mit unvollständig ausgebildeten Myelinscheiden (blau)

Die Entdeckung von, Dr. Alistair Garratt und Prof. Carmen Birchmeier vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch sowie Prof. Christian Haass und Dr. Michael Willem von der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München hat auch Auswirkungen auf die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten. Forscher hatten in Versuchen mit genetisch veränderten Mäusen zeigen können, dass die Alzheimer Krankheit nicht ausbricht, wenn das Gen für BACE1 blockiert wird. Jetzt konnten die Forscher in München und Berlin jedoch nachweisen, dass sich die Myelinschicht bei neugeborenen Mäusen mit blockiertem BACE1-Gen nur unvollständig ausbildet, was zu Nervenschäden führen kann.

„Damit haben wir erstmals die Möglichkeit, bei der Entwicklung von Hemmstoffen gegen die Alzheimer-Krankheit Nebenwirkungen genau zu beobachten“, erläutert Prof. Haass die Bedeutung der Arbeit. Sie ist jetzt in Science Express, der online-Ausgabe der amerikanischen Fachzeitschrift Science, erschienen.

Enzym erzeugt Amyloide


Alzheimer ist eine Erkrankung des Alters. Dabei verursachen unlösliche Eiweißbruchstücke, Amyloid genannt, den allmählichen Untergang von Nervenzellen. Diese Bruchstücke entstehen, weil eine molekulare Schere, beta-secretase oder BACE1 (beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1) genannt, sie aus einem Vorläuferprotein, dem APP (amyloid precursor protein), herausschneidet. Warum BACE1 APP zerschneidet, ist noch völlig unklar. Wird das Gen für BACE1 gehemmt, wird APP nicht zerteilt und es entsteht kein Alzheimer.


Doch die Forscher entdeckten, dass die isolierende Myelinschicht um die Nervenfortsätze sich unvollständig ausbildet, wenn sie das BACE1-Gen blockieren. Auch die kleinen schmerzempfindlichen Nervenfasern, die sich zu so genannten Remak-Fasern bündeln, sind nicht mehr vollständig ummantelt. Stattdessen ist die nicht zerschnittene Form eines anderen Proteins, Neuregulin 1 (Typ III), verstärkt in den Nervenzellen (Neuronen) nachweisbar. Dr. Alistair Garratt und Prof. Carmen Birchmeier hatten vor einigen Jahren als erste zeigen können, dass die Nervenzellen Neuregulin 1 (Typ III) bilden, um so genannte Schwann`sche Zellen, eine Gruppe von Gliazellen, zu den Nervenfortsätzen zu locken. Dort bilden diese Gliazellen später die Myelinschicht.

Myelinschicht unvollständig ohne BACE1


Wie die MDC-Forscher jetzt zeigen konnten, steuert auch BACE1 die Bildung der Myelinschicht. Ausserdem entdeckten Dr. Willem und Prof. Haass in München, dass BACE1 eine spezifische Stelle in Neuregulin 1 erkennt und schneidet. Anders als bei der Entstehung von Alzheimer, wo die Zerschneidung des Proteins APP böse Folgen hat, scheint BACE1 den Lockstoff Neuregulin zerteilen zu müssen, damit die Schwann`schen Zellen dicke Myelinschichten aufbauen können. Damit haben die Forscher eine der physiologischen Funktionen von BACE1 im Organismus entdeckt.

Die Neuronen von neugeborenen Mäuse bilden sehr viel BACE1, um die Nervenfortsätze mit Myelin zu umhüllen. „BACE1 hat also auch positive Funktionen, nicht nur schlechte“, erläutert Dr. Garratt die Ergebnisse dieser Arbeit. Fehlt die Myelinschicht oder ist sie nur unvollständig ausgebildet, können Nervenschäden entstehen, wie die Forscher in den neugeborenen Mäusen, bei denen das BACE1-Gen geblockt war, beobachteten. „Wir haben damit das Tor von der Entwicklungsbiologie zu den neurodegenerativen Erkrankungen aufgestoßen“, sagt Dr. Garratt.

Nach Ansicht der Forscher dürfte die Hemmung von BACE1 im erwachsenen Tier keine große Auswirkung auf die Myelinisierung der peripheren Nerven haben, da das Neuregulin-1-Signalübertragungssystem nicht mehr für die Erhaltung der Myelinscheiden benötigt wird. Die Entschlüsselung der physiologischen Funktion von BACE1 sollte es jetzt aber ermöglichen, BACE1-Hemmer zu entwickeln, die ausschliesslich die Entstehung von Amyloid hemmen.
(Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), 25.09.2006 - NPO)
 
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