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Medizin

„Teamwork“ regelt Immunantwort

Gen-regulierende Proteinkomplexe hemmen oder aktivieren das Immunsystem

Unser Immunsystem hat die Aufgabe, körperfremde Eindringlinge abzuwehren und so vor Krankheiten zu schützen. Damit jeodch keine körpereigenen Strukturen angegriffen werden, sorgen spezielle Mechanismen für seine Regulation. Wissenschaftler haben jetzt aufgedeckt, dass dabei ein Komplex aus zwei „Partnern“ eine entscheidende Rolle spielt.

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So genannte regulatorische T-Zellen sind für die Kontrolle der Immunreaktion verantwortlich: Sie stoppen andere T-Zellen, die körpereigenes Gewebe attackieren würden. "Die Entstehung von Autoimmunerkrankungen wie Typ1-Diabetes oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beginnt oft damit, dass die regulatorischen T-Zellen nicht ausreichend Schutz bieten. Aber trotz ihrer wichtigen Funktion ist die Arbeit dieser Zellen nicht immer positiv: Regulatorische T-Zellen können auch entartete Zellen vor dem Zugriff des Immunsystems schützen und so maßgeblich zur Krebsentstehung beitragen", erzählt Dr. Vigo Heissmeyer vom GSF-Institut für Molekulare Immunologie.

Regulation erst durch Partnerarbeit

In einer fachübergreifenden Kollaboration, die Kristallographie, Struktur/Funktionsuntersuchungen und Mausmodelle für Autoimmunerkrankungen beinhaltet, gelang es Heissmeyer und seinem Team, eine neue Interaktion von zwei Gen-regulierenden Proteinen aufzudecken, die für die Funktion von regulatorischen T-Zellen verantwortlich ist: In regulatorischen T-Zellen geht der Transkriptionsfaktor NFAT einen Komplex mit FoxP3 ein und die Immunreaktion wird gedämpft, wie die Wissenschaftler in der renommierten Fachzeitschrift Cell berichten. "Dass FoxP3 essentiell ist, um regulatorische T-Zellen zu generieren, war bereits länger bekannt. Uns ist es gelungen, nachzuweisen, dass FoxP3 das nicht allein kann, sondern dass es zu diesem Zweck mit NFAT interagieren muss", betont Heissmeyer.

Interessanterweise bildet NFAT in nicht-regulatorischen T-Zellen mit dem Transkriptionsfaktor AP1 ähnliche Komplexe, die aber das Gegenteil bewirken: Diese Komplexe aktivieren Effektor-T-Zellen, die eine Immunantwort in Gang setzen. "Überraschenderweise binden NFAT-Komplexe mit FoxP3 oder AP1 in ähnlicher Weise an gemeinsame DNA Zielsequenzen: Die unterschiedlichen Komplexe steuern dann aber ein neues, gegensätzliches Programm", erklärt Heissmeyer.

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Gezieltere Therapien möglich

Diese Ergebnisse eröffnen auch Wege für die Entwicklung neuer Therapien: Denkbar ist beispielsweise, Inhibitoren zu entwickeln, die selektiv die Ausbildung eines bestimmten Komplexes verhindern. So könnte entweder die Bildung Immunantwort-auslösender oder regulatorischer Komplexe in T-Zellen gehemmt werden. Wird beispielsweise die Bildung des NFAT/AP1-Komplexes gehemmt, könnten Autoimmunerkrankungen therapiert werden, ohne die Wirkung der körpereigenen regulatorischen T-Zellen zu schwächen. Diese Strategie wäre der herkömmlichen Behandlung von Autoimmunerkrankungen durch Cyclosporin A überlegen, da Cyclosporin A die Aktivierung von NFAT verhindert und somit beide Wirkungsweisen von NFAT hemmt.

Ein Inhibitor, der selektiv die Bindung von FoxP3 an NFAT verhindert, aber nicht auf AP1 -Komplexe wirkt, wäre für die Bekämpfung von Tumorzellen geeignet: Auf diese Weise könnten regulatorische T-Zellen inhibitiert werden, ohne die Bekämpfung entarteter Zellen durch Effektor-T-Zellen zu stören.

Auch gibt es Ansätze, im Rahmen einer zellbasierten Immuntherapie regulatorische T-Zellen zu designen, mit deren Hilfe Autoimmunerkrankungen abgeschwächt oder sogar geheilt werden sollen. "Unsere Ergebnisse zeigen allerdings, dass es nicht reicht, die Zelle dazu zu bringen, FoxP3 zu bilden. Um effektiv zu sein, müssen die Zellen so manipuliert werden, dass es zur Bildung des NFAT/FoxP3-Komplexes kommt", betont Heissmeyer.

(GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit, 31.07.2006 – NPO)

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