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Montag, 23.10.2017
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Nobelpreis für Entdecker des „Todeskusses“ für Proteine

Chemiker für Erforschung eines entscheidenden Proteinabbauweges ausgezeichnet

In den letzten Jahrzehnten hat die Biochemie enorme Einblicke in die Mechanismen der Proteinsteuerung und –produktion gewonnen, die Kehrseite allerdings, der Abbau von Proteinen, wurde von der Forschung weitgehend stiefmütterlich behandelt. Die Wissenschaftler Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose forschten hier jedoch gegen den Strom und entdeckten Anfang der 1980er Jahre einen der wichtigsten zyklischen Zellprozesse, die regulierte Proteindegradation. Für diese Entdeckung hat ihnen jetzt das Nobelpreiskomitee den diesjährigen Nobelpreis für Chemie zugesprochen.
Ubiquitin markiert "todgeweihte" Proteine

Ubiquitin markiert "todgeweihte" Proteine

Proteine sind die Bausteine aller lebenden Dinge, sie finden sich in jeder Zelle und übernehmen dort wichtige Funktionen: As Enzyme beschleunigen und ermöglichen sie chemische Reaktionen, als Hormone übernehmen sie Signalfunktion, sie spielen eine entscheidende Rolle im Immunsystem und sind verantwortlich für die Form und Struktur. Doch wie wird eine Zelle unerwünschte oder überschüssige Proteine wieder los? Genau diese Frage haben die drei Nobelpreisträger erforscht und in großen Teilen beantwortet.

Rätselhafter Energieverbauch


Schon in den 1950er Jahren hatten Experimente gezeigt, dass die Degradation von zelleigenen Proteinen Energie verbraucht – ganz im Gegensatz zu anderen von Enzymen kontrollierten Abbauprozessen beispielsweise von Eiweißen aus der Nahrung im Darm oder von außen aufgenommenen Proteinen in speziellen Zellorganellen, den Lysosomen. Einen ersten Schritt in Richtung einer Erklärung für dieses scheinbare Paradox gelang 1977, als Wissenschaftler einen Extrakt aus unreifen roten Blutkörperchen herstellten, der den Abbau von Proteinen unter Verbrauch von ATP, dem Energielieferanten der Zelle, katalysierte.

Mit diesem Extrakt arbeiteten auch die Nobelpreisträger Ciechanover und Hershko vom Israel Institute of Technology in Haifa und Rose von der Universität von Kalifornien in Irvine in einer Reihe von gemeinsamen Studien in den späten 70er und frühen 80er Jahren. In diesen konnten sie zeigen, dass die Proteindegradation in der Zelle in einer Serie von schrittweisen Reaktionen abläuft, während derer die Protein von der Zelle erst mit einem speziellen Marker, dem Ubiquitin gekennzeichnet und dann gezielt zerstört werden. Diese Markierung ermöglicht den Abbau unerwünschter Proteine mit hoher Spezifität und erklärte auch den unerwarteten Energieverbrauch des Ganzen.


Ubiquitin als „Todeskuss“


Das Ubiquitin verbindet sich mit dem zum Tode verurteilten Protein und dient als Erkennungsmerkmal und Handlanger für seine Zerstörung gleichermaßen. Die Zelle transportiert die markierten Proteine zu seinen „Recyclinganlagen“, den Proteasomen, wo das auf der Proteinoberfläche verankerte Ubiquitin in einen Rezeptor passt und nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip den Abbauvorgang im Proteasom aktiviert. Kurz bevor das Protein ganz in das Proteasom hineingezogen wird, löst sich das Ubiquitin-„Etikett“ wieder ab und kann von der Zelle erneut zur Markierung eines anderen Proteins genutzt werden.

Diese Ubiquitin-gesteuerten Proteindegradation spielt eine entscheidende Rolle für wichtige Zellprozesse wie die Zellteilung, die DNA-Reparatur, die Qualitätskontrolle von neuproduzierten Proteinen oder die Immunabwehr. Wenn die Degradation nicht korrekt arbeitet, sind Funktionsstörungen und letztendlich Krankheit die Folge. So unterschiedliche Erkrankungen wie Mukoviszidose und Gebärmutterhalskrebs sind Beispiele für einen – aus verschiedenen Gründen – falsch oder gar nicht funktionierenden Proteinabbau. Das Wissen um die Ubiquitin-vermittelten Abbauprozesse eröffnet darum auch die Möglichkeit, Wirkstoffe gegen solche Defekte und Erkrankungen zu entwickeln.
(Karolinska Institutet, 07.10.2004 - NPO)
 
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