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Montag, 05.12.2016
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Vererblichen Formen des Brustkrebs auf der Spur

Mutation in Risiko-Gen lässt DNA-Verdopplung heiß laufen

Wenn das Erbgut bricht, droht Krebs. Wer ein mutiertes Gen erbt, kann bereits eine größere genetische Veranlagung zum Krebs haben. Im Falle von Brustkrebs sind mehrere solcher Risikogene bekannt, bei denen Mutationen zu weiteren Schäden führen können. Wie es dadurch schließlich zur Krebserkrankung kommt, war bislang jedoch noch nicht bekannt. Im Fachmagazin "Nature Communications" berichtet jetzt eine Forschergruppe aus Deutschland und Finnland von einem Mechanismus, der für frühe Phasen der Brustkrebs-Entstehung verantwortlich ist: Die betroffenen Zellen arbeiten zu gestresst und hektisch, wenn sie ihre DNA verdoppeln, bevor sie sich teilen.
Brustkrebszelle unter dem Elektronenmikroskop

Brustkrebszelle unter dem Elektronenmikroskop

Erbliches Risiko durch Genmutation


Mit rund 72.000 Neuerkrankungen jährlich ist Brustkrebs die mit Abstand häufigste Krebserkrankung bei Frauen in Deutschland. Für eine erhöhte erbliche Veranlagung spielt eine Vielzahl von Genen eine Rolle. In 5-10% der vererblichen Brustkrebsfälle gilt eine Mutation der brustkrebsassoziierten Gene BRCA1 und BRCA2 als verantwortlich. Diese Gene sind wichtig für die Reparatur von DNA-Schäden. Ebenfalls ein wichtiger Kandidat ist das Gen PALB2.

Ein internationales Team um Helmut Pospiech vom Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena und Robert Winqvist von der Universität Oulu in Finnland untersuchte jetzt, wie sich mutierte PALB2-Zellen bei Zellteilungsexperimenten verhalten. Die Forscher verwendeten Probenmaterial von Frauen, die alle dieselbe PALB2-Mutation in sich trugen. Ein Teil dieser Frauen war bereits an Brustkrebs erkrankt, die anderen waren völlig gesund. Aus diesem Material züchtete das Team Zellkulturen und analysierte, wie die Zellen ihr Erbgut verdoppeln und sich teilen.

Mutiertes Gen erzeugt nur halb so viel Protein


Von früheren Arbeiten wusste man, dass das PALB2-Protein an BRCA2 bindet und dessen Chromatin-Bindung stabilisiert. Diese Stütze ist für die Reparatur von Chromosomen-Brüchen wichtig. PALB2 steuert darüber hinaus die Interaktion zwischen BRCA1 und BRCA2 bei der homologen Rekombination, einem DNA-Reparaturmechanismus der Zelle. Die Mutation bewirkt jedoch, dass in den Zellen nur halb so viel PALB2 vorliegt wie normal.


Die Forscher konnten zeigen, dass durch diesen Mangel bei den mutierten Zellen die Replikation, die Verdopplung der DNA, gestört verläuft. „Von den circa 250.000 definierten Orten, an denen die Replikation starten kann, werden in der Regel nur etwa zehn Prozent tatsächlich benutzt. Der Rest dient als eine Art stille Reserve, um gegen Stress und andere Störfaktoren gewappnet zu sein“, erläutert Biochemiker Pospiech. Treten bei der Verdopplung Probleme auf, dann bleibt die Replikation stehen und fängt an einem Startpunkt in der Nähe neu an. Dazu wird die „schlafende“ Reserve geweckt.

Erbgut mit heißer Nadel gestrickt


Genau diese Reserve wird den mutierten Zellen jedoch offenbar zum Verhängnis: „Im Gegensatz zu den Kontrollzellen stellten wir bei den Zellen von Mutationsträgern fest, dass die Replikation doppelt so häufig gestartet wird und dadurch beschleunigt abläuft, jedoch die Replikation an vielen Stellen oft nicht bis zum Ende durchläuft; die DNA quasi wie mit heißer Nadel verdoppelt wird“, so Pospiech weiter. Mit fatalen Folgen, denn dadurch können vermehrt Fehler entstehen, da wichtige Kontrollmechanismen umgangen werden.

Die Forscher zeigten, dass bei der DNA-Replikation in den mutierten Zellen vermehrt auf die stille Reserve zurückgriffen wird, ohne dass dafür irgendeine äußere Störung oder Stress der Auslöser waren. Tritt dagegen echter Stress ein, können die Zellen nicht mehr darauf reagieren, da ihre Reserven bereits ausgeschöpft sind.

Mutierten Zellen geht die Puste aus


Beim Zellwachstumsprozess prüfen diverse Kontrollpunkte, ob alle Prozesse ordnungsgemäß abgelaufen und eventuelle Schäden bereits entfernt worden sind. Erst dann beginnt die nächste Phase der Zellteilung. Fügt man den Zellen Schaden zu, können die mutierten Zellen eine robuste DNA-Schadensantwort nicht lange aufrechterhalten. „Den mutierten Zellen geht bereits nach wenigen Stunden die Puste aus, so dass fehlerhafte Zellen freigegeben werden und letztendlich Chromosomen-Schäden auftreten“, unterstreicht Pospiech. Die PALB2-Mutation macht die Zellen also drastisch anfälliger für dauerhafte Schäden. Diese Destabilisierung des Erbguts kann dann letztendlich zu Brustkrebs führen.
(Nature Communications, 2013; doi: 10.1038/ncomms3578)
(Leibniz-Institut für Altersforschung , 25.10.2013 - AKR)
 
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