Forscher haben ein Enzym identifiziert, das die Bildung der für die Alzheimer-Erkrankung typischen Beta-Amyloid-Plaques verhindern kann. Das „ADAM10“ getaufte Molekül wirkt wie eine Schere und zerschneidet das Vorläufer-Protein des Beta-Amyloid, so dass dieses gar nicht erst gebildet werden kann. Damit wird das Enzym zu einem wichtigen Zielmolekül für die Alzheimer Therapie, wie Forscher jetzt im „EMBO“-Journal berichten.
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Im Gehirn von an Alzheimer Erkrankten kommen große Ablagerungen des Stoffes Beta-Amyloid in so genannten Plaques vor. Die Vorstufen der Plaques stehen in Verdacht, für das Absterben von Nervenzellen und damit für die Gedächtnisstörungen der Alzheimer-Erkrankung verantwortlich zu sein. Das Hauptziel vieler Alzheimer-Therapien besteht daher darin, die Bildung von Beta-Amyloid zu verhindern. Dabei macht man sich zunutze, dass das Beta-Amyloid selbst aus dem sogenannten Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ausgeschnitten wird.
Welche Schere ist entscheidend?
Verschiedene molekulare Scheren setzen an dem Vorläuferprotein an und schneiden unterschiedlich große Stücke heraus. Die Blockade dieser Scheren führt dazu, dass das Beta-Amyloid nicht mehr gebildet wird. Forschern des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Ludwigs-Maximilians-Universität (LMU) München ist es jetzt gelungen, eine molekulare Schere, eine so genannte Alpha-Sekretase, zu finden, die das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ohne die Bildung von Beta-Amyloid spaltet. Bisher kamen dafür drei verschiedene Scheren in Frage.
Um herauszufinden, welche davon entscheidend verantwortlich ist, entwickelten Stefan Lichtenthaler und seine Mitarbeiter hochspezifische Antikörper, die verschiedene Spaltprodukte des Vorläuferproteins in Hirnzellen von Mäusen und in menschlicher Zellkultur erkennen können. Mithilfe einer speziellen Technik, der RNA-Interferenz, blockierten die Forscher dann jeweils eines der drei Gene, welche für die drei in Frage kommenden ADAM-Scheren kodieren.
Zielmolekül identifiziert
Die Analyse der Spaltprodukte ergab, dass nur das ADAM10-Gen die Bildung der Beta-Amyloide verhindern kann. Die Ergebnisse konnten mithilfe einer zweiten Technik, der Massenspektrometrie bestätigt werden. „Mit ADAM10 haben wir ein Zielmolekül identifiziert, das zentral an den molekularen Prozessen der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist. Wir wissen, dass ADAM10 bei Alzheimer-Patienten weniger aktiv ist“, so Lichtenthaler. Ist ADAM10 wenig aktiv, so wird das Vorläuferprotein vermehrt so geschnitten, dass die Beta-Amyloide gebildet werden.
Neue Möglichkeiten für Diagnose und Prävention
„Es könnte sein, dass eine schwache Aktivität von ADAM10 die Anfälligkeit für eine Alzheimer Demenz erhöht. Wenn das so ist, könnte eine Stimulierung von ADAM10 ein wichtiger Mechanismus für eine Therapie sein. Unsere Antikörper eröffnen aber auch neue Möglichkeiten für die Diagnose und Prävention der Erkrankung“, sagt Lichtenthaler. So könnten Antikörper als Marker dienen, um eine schwache ADAM10-Aktivität und damit ein mögliches erhöhtes Alzheimer-Risiko in der Rückenmarksflüssigkeit zu messen. Erste Versuchsreihen dazu sind bereits angelaufen.
(Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V., 02.08.2010 – NPO)
