Den am häufigsten beim Menschen auftretenden Erbgutschaden hat jetzt eine interdisziplinäre Forschergruppe entschlüsselt und damit Licht in die intrinsische Instabilität der DNA gebracht. Der Mechanismus bringt einen hochgradig mutagenen Replikationsfehler in den Zellen hervor und unter kann anderem eine Ursache von Zellmutationen wie Krebs sein.
{1l}
Wann immer sich Zellen teilen, müssen die vier Bausteine der DNA – die Nukleobasen Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin – dupliziert werden.„Die Abfolge dieser Bausteine bestimmt das Leben“, erklärt Andreas Marx, Professor für Organische und Zelluläre Chemie an der Universität Konstanz. Circa 10.000 Mal am Tag gehen jedoch in der Zelle solche Erbgutbausteine verloren und müssen durch die Informationen des gegenüberliegenden DNA-Strangs wiederhergestellt werden.
Adenin-Einbau führt zu Mutationen
Geschieht diese Schädigung der DNA allerdings mitten im Zellteilungsprozess, kann die Reparatur der Zellinformation nicht mehr greifen. Die DNA behilft sich in diesem Fall damit, dass sie in ihrem Verdopplungsprozess gegenüber einer solchen Leerstelle bevorzugt die Base Adenin einbaut: Es kommt damit jedoch zur Vertauschung der Basenreihenfolge; die ursprüngliche genetische
Information geht verloren, Mutationen sind häufig die Folge. „Es wurde nie verstanden, warum Adenin eingebaut wird“, erklärt Marx, der gemeinsam mit den Professoren Kay Diederichs und Wolfram Welte der Universität Konstanz diesen grundlegenden Mechanismus analysiert hat: „Bisher wurde immer gedacht, es seien die intrinsischen Eigenschaften von Adenin, die dies bewirken.“
Proteinumgebung bestimmt Basenauswahl
Die Biologen, Chemiker und Life-Science-Forscher der Konstanzer Graduiertenschule zeichnen mit ihren Ergebnissen jedoch ein anderes Bild: „Was wir gefunden haben, ist völlig überraschend und entgegen der bisherigen Lehrmeinung“, erläutert Marx. „Es ist nicht das Intrinsische von Adenin, sondern es ist die Proteinumgebung, die die Auswahl der eingebauten Basen bestimmt.“ Die Proteinumgebung bildet an der entstandenen Leerstelle eine Proteinseitenkette als Ersatzstoff für die verlorengegangene Information aus. Die Stelle, die einst der verschwundene basische Baustein innehatte, wird somit von einer Proteinseitenkette eingenommen.
Fehler behebbar
In ihrer Veröffentlichung im Wissenschaftsjournal „EMBO“ zeigen die Forscher der Graduiertenschule, wie dieser biologische Mechanismus insofern modifiziert werden könnte, dass er die verlorengegangenen Bausteine selektiv ergänzt, anstatt geradlinig Adenin einzubauen und eine Zellmutation zu riskieren. Indem sie die Aminosäure Tyrosin durch Tryptophan austauschen, bewirken sie eine differenzierte Wiederherstellung der verlorenen Stoffe. „Wir zeigen dem Enzym einen Weg auf, wie es ohne Fehler selektiv die verlorengegangenen Informationen synthetisieren kann“, konstatiert Marx.
(Universität Konstanz, 23.07.2010 – NPO)
