Wissenschaftler haben jetzt aufgeklärt, wie das Protein p53 krebsgefährdete Zellen in den Selbstmord treibt: Die Entscheidung über Leben und Tod hängt davon ab, ob mehrere p53-Moleküle zusammenwirken oder nicht, wenn sie an Selbstmord-Gene andocken. Mutationen können diese Kooperativität senken und so dem Krebs die Tür öffenen, wie Forscher jetzt in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“ berichten.
Das Protein p53 gilt als „Wächter des Genoms“, weil es die Zellteilung unterbindet, wenn die Erbsubstanz DNA Schäden aufweist. Die teilungsbereite Zelle gewinnt dadurch Zeit, die Fehler zu beheben. Gelingt die Reparatur nicht, so startet das Protein ein Zelltod- Programm, das die krebsgefährdete Zelle aus dem Organismus entfernt. Bei Tumoren ist das zugrunde liegende Gen p53 häufig mutiert, so dass geschädigte Zellen sich ungebremst vermehren. Dem würde das funktionsfähige Protein entgegenwirken, das daher als Tumorsuppressor bezeichnet wird.
Gen-Schalter entscheiden über Leben und Tod
Um das Schicksal von Zellen zu bestimmen, kontrolliert das p53-Protein nachgeordnete Gene, indem es an Schalter-Sequenzen auf der DNA bindet, an so genannte Promotoren. „Bislang blieb unklar, wie die Entscheidung zwischen Überleben und Tod auf der Ebene der Bindung von p53 an Zielpromotoren
getroffen wird”, erklären jetzt Forscher um Professor Thorsten Stiewe von der Philipps-Universität Marburg in ihrer Studie. Sie führten eine Reihe von Experimenten an Krebszellen durch, um herauszufinden, wie die Tumor-unterdrückende Funktion des Proteins mit der so genannten Kooperativität zusammenhängt. Darunter ist zu verstehen, dass p53-Moleküle umso stärker an
Zielsequenzen binden, je besser sie dabei zusammenwirken.
Weniger Kooperation senkt Selbstmordrate
Die Wissenschaftler fügten Mutationen ins Erbgut der Krebszellen ein, um die Kooperativität von p53 herabzusetzen. Wie die Forscher zeigen, vermindert dies die Bindung an Selbstmord-Gene; der Stopp der Zellteilung wird dagegen nicht beeinträchtigt. Umgekehrt lässt sich die Kooperativität auch künstlich erhöhen. Dadurch kommt es vermehrt zum programmierten Zelltod, wenn DNA-Schäden auftreten. Außerdem sprechen die Tumorzellen in diesem Fall auch besser auf Chemotherapeutika an.
„Mutationen, die die Kooperativität herabsetzen, sind genetisch mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden“, führen die Autoren aus; „Kooperativität trägt somit zur Tumorsuppressor-Aktivität von p53 bei.“ Die Wissenschaftler vermuten, dass sich ihre Erkenntnisse auch für therapeutische Zwecke nutzen lassen, um die p53-Aktivität in die gewünschte Richtung zu lenken.
(Universität Marburg, 17.05.2010 – NPO)
