| Mutierte Proteine finden Asyl im Zellkern |
| Wie krank machende Eiweißmoleküle der zelleigenen Qualitätskontrolle entgehen |
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Normalerweise werden defekte Proteine in der Zelle zügig ausgesondert, damit sie keinen Schaden anrichten können. Im Zellkern scheint diese Qualitätskontrolle jedoch nicht unbedingt zu funktionieren. Krank machende Eiweißmoleküle können dort daher gewissermaßen Asyl finden. Das legt eine Studie von Bonner Forschern nahe, über die jetzt die Fachzeitschrift „Journal of Biological Chemistry“ berichtet. Die Ergebnisse verbessern unter anderem das Verständnis von erblichen Gehirnerkrankungen wie der Huntington-Krankheit.
|  | Modell eines gefalteten Proteins
© DOE |
Im Jahr 1872 beschrieb der New Yorker Arzt George Huntington eine schwere erbliche Erkrankung des Gehirns, die heute seinen Namen trägt. Ursache der Huntington-Krankheit ist ein fehlerhaftes Protein, das Huntingtin. Wie alle anderen Eiweißmoleküle besteht es aus einer Abfolge von Aminosäuren – ganz ähnlich, wie ein Satz aus verschiedenen Buchstaben besteht. Das krank machende Huntingtin enthält nun an einer Stelle aufgrund einer Mutation viele Dutzend Mal denselben Buchstaben. Diese Veränderung sorgt dafür, dass es nicht mehr abgebaut werden kann, sondern sich in der Zelle ablagert.
Inzwischen kennt man eine ganze Gruppe von Proteinen, die in ähnlicher Weise verändert sein können. Folge sind meist schwere Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Man bezeichnet sie auch als Polyglutamin-Krankheiten, weil es stets die Aminosäure Glutamin ist, die in den mutierten Proteinen vervielfältigt ist. Typischerweise führt dies dazu, dass das veränderte Eiweißmolekül im Zellkern charakteristische Ablagerungen bildet, so genannte Inklusionen. Doch warum gerade dort?
Qualitätskontrolle funktioniert nur im Cytosol
Die Wissenschaftler der Universität Bonn sind dieser Frage für das Protein Ataxin 3 nachgegangen. Auch dieses Eiweißmolekül kann in seiner Polyglutamin-Form schwere Hirnstörungen hervorrufen. Die Forscher haben das defekte Protein von Kulturzellen produzieren lassen. Zudem versahen sie es mit einer Art „Adressetikett“. So sorgten sie zunächst dafür, dass alle produzierten Ataxin-Moleküle in das so genannte Cytosol transportiert wurden – das ist der Raum, der die Zelle ausfüllt. Dort bildete es dann große Inklusionen.
In einem zweiten Experiment schickten die Wissenschaftler das Ataxin dagegen komplett in den Zellkern. Dieser schwimmt gewissermaßen im Cytosol und bildet dort einen abgeschlossenen Raum. „Auch dort entstanden die charakteristischen Protein-Ablagerungen“, erklärt Dr. Peter Breuer von der Klinik für Neurologie der Uni Bonn. Nun aktivierten die Forscher jedoch die zelleigene Qualitätskontrolle. Diese bringt normalerweise fehlerhafte Eiweiß-Moleküle wieder in Form oder sorgt alternativ dafür, dass sie vernichtet werden. Und in der Tat: „Die Ablagerungen im Cytosol verschwanden“, sagt Breuer. „Die im Zellkern aber erstaunlicherweise nicht. Es scheint dort der Qualitätskontrolle zu entgehen.“
Natürlicher Adressaufkleber gesucht
Auch Ataxin ohne künstlichen Adressaufkleber landet zumindest zum Teil im Zellkern. Das Protein scheint also natürlicher Weise ein Signal zu enthalten, das es dorthin dirigiert. „Wir versuchen nun, diesen natürlichen Adressaufkleber zu identifizieren“, erläutert Breuer. „Unser Ziel ist es, den Transport in den Zellkern zu verhindern und dann zu untersuchen, wie sich das auf die Krankheitssymptome auswirkt.“
Möglicherweise führen nämlich die Eiweiß-Inklusionen im Zellkern dazu, dass die Zelle ihre Funktion nicht mehr wahrnehmen kann oder gar stirbt. Allerdings ist das nur eine Hypothese. Breuer: „Es kann genauso gut sein, dass das mutierte Protein als solches toxisch ist und die Zelle es durch Einschluss in derartige Inklusionen unschädlich macht.“ Die Forscher hoffen nun herauszufinden, welche dieser Möglichkeiten zutrifft. Nur so können sie sicherstellen, dass sie nicht bei der Suche nach einer wirksamen Therapie in einer Sackgasse landen.
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| (Universität Bonn, 23.02.2010 - DLO) |
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