Baseler Wissenschaftler sind bei der Erforschung der Alzheimer-Demenz einen entscheidenden Schritt weiter gekommen. Sie haben in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS) erstmals einen molekularen Link zwischen zwei krankmachenden Eiweißablagerungen beschrieben, die die Funktionalität von Mitochondrien schädigen.
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Bei der Alzheimer-Krankheit, der häufigsten Form von Demenz, kommt es im Gehirn zur Ablagerung von zwei abnorm veränderten Eiweißbruchstücken. Außerhalb der Nervenzellen findet man solche Plaques um einen Amyloid-Kern und innerhalb der Zellen treten Bündel von abnormalem Tau-Protein auf.
Seit einiger Zeit wird zudem über eine gestörte Funktion der Mitochondrien bei der Entstehung der Erkrankung diskutiert. Mitochondrien, die „Kraftwerke“ der Zelle, stellen die Energie für die Zellfunktionen zur Verfügung. Diese Energie wird in Form des Energiemoleküls ATP durch einen Prozess bereitgestellt, der als Zellatmung bezeichnet wird.
Neues Mausmodell verwendet
Für seine Forschung verwendete das Team um Professorin Anne Eckert von der Universität Basel ein neues Mausmodell. Dessen Besonderheit besteht darin, dass sich die Tau-Pathologie bei den Mäusen bereits im Alter von fünf bis sechs Monaten entwickelt und somit einen Vergleich zur Pathologie im menschlichen Gehirn zulässt.
Aus dem Gehirn der Mäuse konnten die Forscher insgesamt 1.275 Proteine isolieren und quantifizieren. Davon waren 24 signifikant verändert im Vergleich zu Mäusen mit der Amyloid-beta- und der Tau-Pathologie sowie gegenüber Kontroll-Mäusen. Interessanterweise war ein Drittel dieser veränderten Proteine an der Funktion von Mitochondrien beteiligt.
Kombination verstärkt Schädigung
Daraufhin haben die Forscher die Funktion der Mitochondrien, insbesondere der Atmungskette, genauer untersucht. Sie fanden dabei heraus, dass der Sauerstoffverbrauch durch Zellatmung sowohl durch die Amyloid-beta- als auch durch die Tau-Pathologie beeinträchtigt wird und dass eine Kombination der beiden Eiweißveränderungen die negativen Effekte auf die Mitochondrien verstärkt.
Zudem konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Amyloid-beta und Tau sowohl auf struktureller – Proteinebene – wie funktioneller Ebene – Aktivität der Komplexe – die mitochondriale Atmungskette an unterschiedlichen Punkten angreifen: So verändert die Tau-Pathologie den Enzym-Komplex I der Atmungskette, während Amyloid-beta den Komplex IV beeinträchtigt.
Weniger ATP, mehr Radikale
Diese Defekte führen nach den Erkenntnissen der Forscher schließlich dazu, dass es bereits in zwölf Monate alten transgenen Mäusen zu einem drastischen Abfall der ATP-Spiegel und zu einem deutlichen Anstieg von schädlichen Radikalen kommt.
„Unsere Studie kommt zum Schluss, dass Amyloid-beta und Tau gemeinsam die mitochondriale Funktion beeinträchtigen, wobei die Fehlregulation von Komplex I von Tau und die von Komplex IV von Amyloid-beta abhängt. Die neuen transgenen Mäuse werden künftig ein äußerst wertvolles Untersuchungsmodell für therapeutische Interventionsstudien sein“, so Eckert.
(idw – Universität Basel, 26.11.2009 – DLO)
