Wissenschaftler haben den Mechanismus eines wichtigen regulatorischen Schrittes hin zum Zelltod identifziert. Mit Hilfe von Fluoreszenztechniken und Membran-Modellsystemen fanden sie heraus, dass die Hemmung von so genannten Todesproteinen hauptsächlich in der mitochondrialen Zellmembran erfolgt. Diese jetzt in „Nature Structural and Molecular Biology“ veröffentlichten Ergebnisse bieten frische Perspektiven für die Entwicklung von Medikamenten bei Krebstherapien.
{1l}
Jeder komplexe Organismus hat ein aktiv kontrolliertes Programm, die Apoptose, um die eigenen Zellen sterben zu lassen. Für den Organismus ist die Apoptose zum Überleben notwendig, beispielsweise bei der Kontrolle der Größe von Geweben. Unkontrolliertes Gewebewachstum kann zu bösartigen Tumoren und damit zu Krebs führen. Ein Ziel der Krebsforschung ist deshalb, Apoptose bei diesen entarteten Zellen auszulösen. Die Rolle der mitochondrialen Membran wurde bei der Untersuchung der Todesproteine bisher jedoch eher vernachlässigt. So ist noch nicht klar, wie die Proteine miteinander interagieren um den Zelltod zu verhindern oder herbeizuführen und welche Rolle ihre Verortung in die Membran während des Zelltodes spielt.
Verbindung in der Membran
Auf den Grund gegangen sind die Forscher des Biotechnologischen Zentrums der TU Dresden (BIOTEC) und des spanischen Centro de Investigación Príncipe Felipe diesen Fragen mit einer neuen Variante der Fluoreszenz-Kreuz- Korrelationsspektroskopie, mit der die Interaktionen von zwei Proteinen der Proteinfamilie BcL-2 Familie quantifiziert werden konnten. Sie gelten als Schlüsselregulatoren des programmierten Zelltodes. Sie untersuchten die Proteine in wässriger Lösung und in künstlichen Mitochondrialmembranen.
„Wir fanden heraus, dass das Protein Bcl-xL – welches den Zelltod verhindert -, sich mit dem Protein tBid – das den Zelltod einleiten kann – vorwiegend in der Membran verbindet“, erklärt García-Sáez aus der Gruppe von Professor Schwille am BIOTEC. „tBid wird also neutralisiert und kann die Apoptose nicht mehr starten.“ Die Membran fördert diese Bindung viel stärker als bisher angenommen.
Anders als in Lösung
Um zu testen, ob die Bindung dieser beiden Proteine in der Membran verschieden ist zu der in wässriger Lösung, verwendeten die Forscher einen Blocker, der in der derzeitigen Entwicklung von Krebsmedikamenten verwendet wird – das Peptid BH3. Dieser Blocker bindet Bcl-xL und hebt dessen Aktion auf. Dadurch kann tBid, die Apoptose auslösen. „Das Ergebnis überraschte uns – in Lösungen konnte das Peptid BH3 die Verbindung zwischen Bcl-xL und tBid leicht wieder lösen, in Membranen hingegen war es nur möglich, einen kleinen Teil dieses Komplexes zu zerstören“, erklärt Schwille.
Das ist ein Indiz dafür, dass tBid / Bcl-xL Verbindungen in Lösung anders gestaltet sind als in Mitochondrialmembran und Blocker dort auch anders wirken.“ Die Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten in der Entwicklung von Blocker-Medikamenten, die Bcl-xL in der Membran binden können.
Ansatz für neue Apoptose-Blocker
In zukünftigen Studien möchten die Forscher weitere Blocker testen und sehen, wie unterschiedlich sie in Lösung und in der Membran wirken. Damit kann man verstehen lernen, wie einzelne Blocker als Medikamente arbeiten und wo sie am effizientesten wirken.
„Die Ergebnisse der Studie helfen uns enorm dabei zu verstehen, wo bestimmte Proteine, die den Zelltod herbeiführen, außer Gefecht gesetzt werden. Die mitochondriale Membran war dafür bislang kaum anerkannt“, sagt García-Sáez. Der neuartige experimentelle Ansatz bietet auch neue Perspektiven zur Erforschung molekularer Mechanismen bei den Interaktionen an Schnittstellen, wie zum Beispiel der Membran.
(Technische Universität Dresden, 12.10.2009 – NPO)
