Was der Genetik bisher nur ansatzweise gelungen ist, könnte die Epigenetik bald möglich machen: Therapien, die im Innersten der Zellen ansetzen und Krankheiten dort beseitigen, wo sie verursacht werden.

RNA-Medikamente als Geschäftsfeld
Der deutsche Molekularbiologe Thomas Tuschl an der Rockefeller University in New York war der erste, der nachwies, dass die RNA-Interferenz (RNAi), das Ausschalten von Genen durch winzige RNA-Sequenzen, auch im menschlichen Organismus funktioniert.

Mittlerweile hält der Deutsche zahlreiche Patente in diesem Bereich und hat das Pharma-Unternehmen Alnylam gegründet. Der Hintergrund: Schon bald, so ist Tuschl überzeugt, wird der Mechanismus der RNA-Interferenz gezielt dazu dienen, Krankheiten auf der molekularen Ebene auszuschalten.

	Auge © MMCD

Bereits jetzt befindet sich ein RNA-Medikament in klinischen Tests, das die Makula-Degeneration, beseitigen soll, eine Augenkrankheit, durch die viele Patienten im höheren Alter erblinden. Auch gegen das Respiratorische Syncytialvirus, das bei Neugeborenen Atemwegserkrankungen verursacht, testet Almylan ein Medikament auf Basis der RNA-Interferenz.

Zielgenauigkeit noch nicht gelöst
Der Vorteil, den beide Medikamente künftig bieten: Sie transportieren RNA-Schnipsel, die die Krankheitsgene ausschalten sollen, als Augentropfen beziehungsweise als Spray zum Inhalieren in den Körper.

„Das große Hindernis bei den meisten RNAi-Therapien ist aber“, so Tuschl, „das Medikament in das betroffene Gewebe – und dann dort in die Zellen zu transportieren. Wie wollen Sie sicherstellen, dass der Wirkstoff zu dem Krankheitsherd gelangt?“

Das sind Fragen, die bisher noch nicht beantwortet sind. Dennoch sieht Tuschl langfristig gute Möglichkeiten für die Anwendung von RNA-basierten Medikamenten. Bei hohen Cholesterinwerten, die mit einem größeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergehen, könnten sie beispielsweise zum Einsatz kommen. Studien hätten gezeigt, dass Menschen mit ungewöhnlich niedrigem Cholesterinspiegel häufig eine Mutation in einem Gen hatten, die dieses ausschaltet. „Lange Zeit hat die Pharmaindustrie versucht, dieses Gen zu nutzen, um ein Cholesterin-Medikament zu entwickeln, aber nichts hat geholfen“, so Tuschl. „RNAi könnte da jetzt eine Therapiealternative aufweisen.“

Werkeln an den Histonen
Auch bei der Histon-Modifizierung setzen Wissenschaftler mittlerweile zu Therapiezwecken an: Moshe Szyf von der McGill University in Montreal brachte bereits vor 15 Jahren die epigenetischen Schalter an der DNA mit Krankheiten in Verbindung. In zahlreichen Studien wies er nach, dass manchmal gleichzeitig mit dem Teilungsprozess einer Zelle auch die ungeplante Methylierung beginnt.

Werden Gene, die sonst die Zellteilung kontrollieren, methyliert und damit abgeschaltet, entwickelt sich häufig Krebs. Szyf gelang es nun, die Methylierung zu blockieren – und den Krebs zu verhindern.

Auch Anknipsen funktioniert
Auch das Gegenteil, das Wiederaufwecken von Genen, kann im Kampf gegen Krankheiten wichtig sein, wie Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) im Jahr 2007 nachgewiesen haben. Ihnen ist es bei Mäusen gelungen, ein epigenetisch stillgelegtes Tumorsuppressor-Gen wieder zu „reanimieren“. Solche Erbgutbausteine verhindern eine unkontrollierte Zellteilung und beugen so einer Krebserkrankung vor. „Schläft“ das Gen, droht Gefahr.

Epigenese ist umkehrbar
Doch im Gegensatz zu echten Mutationen, bei denen Bausteine der DNA ausgetauscht werden oder verloren gehen, können epigenetische Veränderungen wieder rückgängig gemacht werden. Darum gilt dieser Mechanismus auch als vielversprechender Ansatzpunkt bei der Krebsbekämpfung.

	Mäuse mit und ohne Tumor © fundiert, Wissenschaftsmagazin der Freien Universität Berlin

Und genau dies – das gezielte „Anschalten“ von Genen durch Demethylierung,ist damals am DKFZ erstmals gelungen. Die Wissenschaftler Christof Niehrs und Frank Lyko konnten das Protein Gadd45a als entscheidenden Akteur bei der Demethylierung identifizieren.

In einer Reihe von Experimenten zeigten die Forscher, dass eine Steigerung der Gadd45a-Menge in der Zelle stillgelegte Gene aus ihrem Dornröschenschlaf weckt. Kontrollversuche ergaben, dass den Histonen der so reaktivierten DNA-Abschnitte tatsächlich keine Methylgruppen mehr anhaften. Wird Gadd45a dagegen gezielt ausgeschaltet, ist Übermethylierung die Folge.

Chancen für den Menschen
„Mäuse ohne das Protein Gadd45a leiden besonders häufig an bösartigen Tumoren. Bei ihnen bedingt der Gadd45a-Ausfall eine übermäßige Methylierung der Tumorsuppressor-Gene, so dass viele der natürlichen Tumorbremsen versagen“, so Niehrs und Lyko. Die Mediziner sehen die Erkenntnisse als interessanten Angriffspunkt, um auch Menschen von Krebs zu heilen.